Авторизация
Logo
endo-profi.ru
Причины болезней щитовидной железы. Глава. 2. Биохимия и физиология щитовидной железы.
Рубрики:
Гормоны

1.2. Регуляция и эффекты гормонов ЩЖ

«Тиреоидные гормоны проникают в мозг через гематоэнцефалический барьер и обнаруживаются в сером веществе различных отделов мозга. В состоянии гипотиреоидизма (понижения функции ЩЖ-АА) у людей замедляется скорость мыслительных процессов, понижается эмоциональный тонус, снижается память, возможности обучения. При гипертиреоидизме (повышение функции ЩЖ-АА), наоборот, увеличивается скорость и амплитуда рефлекторных реакций, возбудимость, скорость мыслительных процессов, улучшается память и возможности обучения…При гипотиреоидизме у взрослых мозговой кровоток может уменьшаться на величину до 38% ниже нормы, а потребление кислорода и глюкозы – до 27%. Возрастает до 2-х раз сопротивление кровотоку в сосудах мозга»30.

«Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), или тиреолиберин, синтезируется в ядрах гипоталамуса, секретируется в импульсном режиме, стимулирует синтез и секрецию тиреотропного гормона (ТТГ). ТТГ (в свою очередь-АА) стимулирует синтез тиреоидных гормонов – тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Контроль за взаимодействием гипофиза и гипоталамуса происходит за счёт механизма обратной связи… Отрицательная обратная связь на уровне гипофиза проявляется в том, что Т4 и Т3 подавляют биосинтез и секрецию ТТГ»31.

«Чудесная сеть» сосудов воротной системы гипоталамус-гипофиз подразумевает возможность необычного двунаправленного движения кровотока вперёд-назад. «В составе воротных сосудов обнаружены вены с противоположным направлением кровотока – от гипофиза к гипоталамусу. Таким образом, между двумя центральными органами нейроэндокринной системы существует «короткая обратная связь», что ещё больше подчёркивает их функциональное единство. «Длинная обратная связь» в гипоталамо-гипофизарном комплексе осуществляется преимущественно гормонами периферических эндокринных желёз»32. «Трийодтиронин, в который тироксин активно превращается в тиротропах гипофиза, действуют на ядерные рецепторы тиротропов, блокируя генетические программы биосинтеза ТТГ33.

Согласно теории действия свободных гормонов, тиреоидные гормоны проявляют свои физиологические эффекты лишь, находясь в свободном состоянии»34. Основным белком, связывающим тироксин, является тироксинсвязывающиий глобулин (ТСГ)35, хотя Т4 и Т3 транспортируются и могут связываться со многими белками крови, в том числе с иммуноглобулинами36. Не следует путать тиреоглобулин (ТГ) и тироксинсвязывающий белок (тироксинсвязывающий глобулин,ТСГ=ТСГл), так как «тиреоглобулин – это предшественник тиреоидного гормона»37 в коллоиде внутри фолликула, а ТСГ – переносчик синтезированного гормона в кровяном русле. (На деле всё ещё сложнее, в небольшом количестве «из щитовидной железы в кровь может поступать тиреоглобулин… Вероятно тиреоглобулин поступает в кровоток через лимфу лимфатических сосудов дренирующих щитовидную железу»38. Что же касается свободных Т3 иТ4, такая динамика взаимодействия веществ с тканями организма вполне соотносится с законом клинической фармакологии: многие химические вещества, в том числе лекарственные «обнаруживаются в крови в двух формах – свободной (фармакологически активной, способной к диффузии через мембраны, подвергающейся метаболизму и экскреции) и связанной (фармакологически инертной, не способной к диффузии, метаболизму и экскреции)»39.

«Хотя тироксин – основной продукт щитовидной железы, он не является наиболее активной формой, Т3 – более сильный гормон»40. Академик РАН Дмитрий Александрович Харкевич даже уточняет с большей определённостию: «Тироксин можно считать прогормоном, так как в клетках он в основном превращается в трийодтиронин, который и взаимодействует со специфическими рецепторами в ядрах клетки». А лекарственный препарат «трийодтиронина гидрохлорид (лиотиронин), как и (препарат-АА) тироксин, является синтетическим аналогом гормона щитовидной железы. Действие его развивается быстрее, чем у тироксина… на обмен веществ он влияет в 3-5 раз сильнее, чем тироксин»41. Впрочем, при развитии мозга ребёнка ситуация другая, в смысле противоположная: «Тироксин, а не трийодтиронин, является главной формой гормонов щитовидной железы, поглощаемой мозгом, и от его биодоступности зависит нормальное развитие центральной нервной системы»42.

Но что самое важное – перенос Т3 и Т4 в клетки зависит от доступности АТФ и внеклеточной концентрации ионов Na+43.

К функциям транспортных белков, переносящих тетрайодтиронин=тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) относятся резервная, буферная и гормон-освобождающая.

«Резервная или депонирующая, которая заключается в том, что наряду с накоплением и хранением гормонов щитовидной железой в её коллоиде, тироксинсвязывающие белки создают внежелезистое депо этих гормонов. То, что тиреоидные гормоны в кровеносном русле находятся в составе комплексов белок-гормон, имеет решающее

значение в предотвращении постоянного быстрого выведения их из организма через почки, как низкомолекулярных соединений (подчёркивание моё-АА). Благодаря этому «Суточная экскреция Т4 составляет от 2 до 8 мкг или около 2% от общего количества Т4, продуцируемого щитовидной железой и около 3% Т3, образующегося в организме за сутки»44.

Уровень свободного Т4 может увеличиваться при прёме аспирина и других НПВС (нестероидных противовоспалительных средств – жаропонижающих и болеутоляющих – АА)45. Этот факт особенно важен при длительном приёме аспирина для якобы профилактики инфаркта или других НПВС при остеохондрозе позвоночника и болезнях суставов. Постоянные потери щитовидных гормонов в результате приёма фармакопрепаратов могут быть значительными. Кроме того, повышение свободной фракции щитовидных гормонов при приёме аспирина и других НПВС небезопасно. – «В последнее время стала известной способность тиреоидных гормонов оказывать быстрое стимулирующее влияние на деятельность сердечной мышцы. По этой причине можно ожидать лишь небольшого относительно быстрого повышения потребления организмом кислорода после повышения концентрации тиреоидных гормонов. Увеличение оборота Са++, обеспечиваемое энергозатратными механизмами, является объяснением главных причин повышения скорости потребления кислорода мышечной тканью под влиянием тиреоидных гормонов. Работающие мышцы эутиреоидных животных потребляют на 40-50% энергии больше, чем мышцы гипотиреоидных крыс»46. «У пожилых больных иногда наблюдают повышенную чувствительность к тиреоидным гормонам, что увеличивает риск осложнений со стороны ССС и других систем, особенно если коррекцию гипотиреоза проводят интенсивно»47. Поэтому, возможно, смысла в профилактическом приёме аспирина нет, так как у ряда больных возникают «повторные аритериальные тромбозы, в связи с этим возник термин «резистентность к ацетилсалициловой кислоте»48.

«Буферная функция «проявляется тем, что связывая гормоны, белки защищают ткани от избыточного, неконтролируемого поступления в них гормонов. Ткани самостоятельно в соответствии со своими функциональными потребностями захватывают гормон из общего возобновляемого депо.

Гормон-освобождающая функция обеспечивает за счет быстрой диссоциации комплекса белок-гормон выделение из него количества свободных гормонов, соответствующего потребностям клеток и тканей, а затем восстановление пула свободных гормонов».

Каждая молекула этого белка имеет одно место для связывания Т3 или Т4. Взаимодействие тироксинсвязывающего глобулина с обоими тиреоидными гормонами является обратимым, а период полужизни комплексов ТСГ-Т4 составляет 39 сек и ТСГ-Т3 – 4 сек. ТСГ синтезируется в печени… Время полужизни в циркуляторном русле составляет 5 дней». ТСГ связывает около 70% Т4 и 80% Т3 (в тексте ТСГл=ТСГ-АА)49.

«Так как эта система не строго специфична, многие ионы служат конкурентными антагонистами транспорта йода»50. Лекарственные вещества конкурируют за центры связывания с гормонами в белках, меняя гормональный фон.

Т3 и Т4 «увеличивают ЧСС и сердечный выброс (наиболее вероятно, за счёт повышения чувствительности рецепторов миокарда к катехоламинам и прямого токсического эффекта тироксина на миокард)… Потребление кислорода возрастает в результате увеличенной активности Na+, К+-АТФазы…Тироксин это 3,5, 3”, 5” –тетрайодтиронин в свободной форме циркулирует в крови до 0,05%… Время циркуляции Т4 в крови (период полувыведения около 7 дней, при тиреотоксикозе 3-4 дня, при гипотиреозе до 10 дней… Нормальное содержание тиреотропного гормона (ТТГ) в сывортоке взрослого человека – 0,5-5 мкМЕ\л…Уровни ТТГ иТ4 находятся в логарифмической зависимости. Уменьшение уровня свободного Т4 в 2 раза ведёт к стократному (!) увеличению уровня ТТГ»51. (Восклицание цитируемого автора-АА). «Избыток тиреоидных гормонов приводит к разобщению дыхания и фосфорилирования в клетке, повышаются теплопродукция, скорость утилизации глюкозы, активируются глюконеогенез и липолиз»52.

По поводу частого цитирования мною понравившейся книги «Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Минск – Нагасаки, 1998» – «В книге, подготовленной интернациональным коллективом в составе белорусских и японских авторов, впервые в отечественной литературе систематизированы и изложены на современном уровне сведения о фундаментальных аспектах функционирования тиреоидной системы, роли тиреоидных гормонов в процессах жизнедеятельности организма, молекулярных основах нарушения их регуляторного действия, а также клинические аспекты патогенеза, диагностики и лечения онкологических заболеваний щитовидной железы»53. В дальнейшем цитировании этого славного текста мы исключили описание клеток щитовидной железы В и С, будучи ограниченными размерами нашей статьи. Тем более, мы не задавались целью полностью повторить все цитируемые источники, а лишь с помощью цитирования опереться в размышлении, по нашему усмотрению, на самые важные факты. (В скобках ниже указаны страницы сего издания).

«За увеличением уровня секреции тиреотропного гормона (ТТГ), вызванного введением ТРГ (тиреотропин-рилизинг-фактора, тиреолиберина-АА), следует физиологическая активация функций щитовидной железы, выражающаяся в увеличении секреции Т3 и T4, максимальное повышение сывороточного уровня которых регистрируется через 3 и 8 часов соответственно(68). Тиреолиберин (ТРГ) быстро разрушается (время полужизни 2 – 6 мин) под действием ряда ферментов в тканях и жидкостях тела(69). Концентрация ТТГ в крови колеблется с периодом около 1,8 часа и достигает своего максимума в интервале между полуночью и 4-мя часами утра. Нормальные пределы колебаний содержания ТТГ в крови составляют от 0,5 до 5,0 мкЕд/мл. Секреция ТТГ минимальна в послеобеденные часы суток. Большая разница в концентрациях ТТГ в различное время суток не оказывает существенного влияния на концентрации Т4 и Т3 в циркуляторном русле, поскольку в организме имеется большой пул внетиреоидного Т4. (73-74)

«При гипотиреоидизме тонус периферических артериальных сосудов возрастает, величина периферического сопротивления кровотоку возрастает на 50-60%, но показатели насосной функции сердца понижаются на 30-50%. Уменьшаются сократительная способность миокарда, ударный объем, частота сердечных сокращений» (207) При гипотиреоидизме увеличивается концентрация в сыворотке крови холестерола (холестерол=холестерин-АА) липопротеинов промежуточной и низкой плотности, причем величина гиперхолестеринемии коррелирует со степенью выраженности гипотиреоидизма… Поскольку хорошо известно, что при гипертиреоидизме, а также при тиреотоксикозе уменьшается уровень холестерола в сыворотке крови, представляется весьма заманчивым использовать тиреоидные гормоны в качестве лечебного средства при гиперхолестеринемии. Однако, при введении Т4 редко достигается понижение содержание холестерола, причиной чего может быть существование различных изоформ тиреоидных рецепторов. Кроме того, применение тиреоидных гормонов может сопровождаться их побочным негативным действием на сердечную деятельность. (156) Не исключено, что одной из причин подобия эффектов симпатоадреналовой системы и её медиаторов и эффектов тиреоидных гормонов является то, что катехоламины и гормоны щитовидной железы обладают некоторым структурным подобием вследствие наличия общего предшественника их синтеза – аминокислоты тирозина. (180)

Хорошо известно, что окислительное фосфорилирование разобщается производными нитрофенолов (например, динитрофенолом) и галогензамещенными фенолами. Тироксин по своей природе также является галогенофенолом и следовало ожидать, что он тоже должен разобщать процессы окисления и фосфорилирования в митохондриях. Это и было подтверждено в экспериментах на изолированных митохондриях in vitro и митохондриях гепатоцитов гипертиреоидных животных. (171) Очевидно, что усиление дыхания, увеличение образования АТФ и повышение теплопродукции митохондриями являются результатом одновременного увеличения размеров митохондрий, синтеза структурных компонентов дыхательной цепи, числа ферментов и непрямых эффектов действия тиреоидных гормонов, например, повышения уровня свободного Са++ в митохондриях, изменения структуры и свойств мембран митохондрий (173) Общие затраты энергии на усиление тиреоидными гормонами различных энергопотребляющих процессов могут быть ориентировочно оценены по величине прироста интенсивности митохондриального дыхания, которое усилено в два раза в митохондриях гипертиреоидных животных, по сравнению с интенсивностью дыхания митохондрий эутиреоидных животных. (174) Известно, что плохая переносимость тепла является одним из важных субъективных ощущений больных болезнью Грейвса и одним из ее диагностическим признаков. На большом статистическом материале наблюдений установлено, что частота выявляемости этих больных врачами возрастает и является максимальной в летние, наиболее жаркие месяцы. (178)

Многие эффекты тиреоидных гормонов являются энергозатратными процессами: рост, созревание, усиление метаболизма углеводов и липидов, транспорт ионов, включая почечную регуляцию обмена минеральных ионов (173)

Тиреоидные гормоны стимулируют развитие симпатоадреналовой системы, увеличивают число адренорецепторов

на клеточной поверхности и их сродство к агонистам. Это имеет место, например, в мышце сердца, где влияние тиреоидных гормонов на сердечную деятельность частично осуществляется через стимуляцию адренорецепторных механизмов. В свою очередь, β-адреноблокаторы ингибируют превращение в тканях Т4 в Т3 и слегка понижают уровень Т3 в плазме крови. Все это дало основание для применения β-адреноблокаторов в лечении тиреотоксикоза и так называемого “тиреоидного шторма” при гипертиреоидизме. (181)

Увеличение при гипотиреоидизме уровня катехоламинов может быть одной из причин повышения тонуса сосудов, величины периферического сопротивления и артериального давления крови. В то же время, наличие повышенного уровня катехоламинов при гипотиреоидизме затрудняет объяснение известного факта – развитие при этом состоянии брадикардии. (182) Введение β-адреноблокаторов вызывает понижение концентрации Т3 в плазме крови. Этим свойством обладают неселективные β-адреноблокаторы, например алпренолол и, в особенности, вещества селективно блокирующие β1-адренорецепторы – их антагонисты метопролол, атенолол. Блокада β1-адренорецепторов ведет к снижению превращения Т4 в Т3 и одновременному увеличению превращения Т4 в реверсивный Т3 (184)

Хорошо известные факты существования зависимости многих функций ЦНС у людей с гипо- или гипертиреоидизмом, особенно, при тиреотоксикозе, дали основание предположить, что даже небольшие отклонения в содержании тиреоидных гормонов в мозге могут вызывать значительные изменения его функций. Возможно, что основой этих

изменений, прежде всего, является нарушение активности ферментов окислительной цепи митохондрий мозга. (194)» -цитата завершена.

Мои подчёркивания, обращающие внимание на энергетический аппарат клеток, подводят читающего к важнейшему факту, открытому за последнее время наукой: «В ткани мозга образуется 95% всего АТФ организма»54. В этой связи важно вспомнить формирование понятий от начала осмысления бытия человечеством. Греческое слово thyreos означает удлинённый щит55.

Нормальное функционирование щитовидных гормонов обеспечивает волевой щит человеческого организма: равновесие мыслительных процессов, стойкость к угрозам, анализ ситуации, эффективный ответ агрессору. Настали времена поистине фантастические! – Если НЕКТО через нарушение биохимических процессов пытается подорвать волю русского народа, не является ли это гениальной задумкой глобалистов и их эффективных менеджеров?Однакож бывшие скифы уже стали клиническими фармакологами и готовы к битве на новом доселе неведомом поле фармакохимической безопасности Великой Скифии.

Источники

1. Розен В.Б. Основы эндокринологии. Учеб. пособие для студ. ун-тов. – М., 1980. – С. 16-17.

2. Справочник по диетологии / под ред. А.А. Покровского, М.А. Самсонова. – М., 1981. – С. 96.

3. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 90.

4. Леонид Рудницкий Карманный справочник. – СПб., 2015. – Глава 1. – С.9.

5. Большая медицинская энциклопедия. Йодный обмен. – М., 1978. – Т.9. – С. 478.

6. Горбачёв В.В., Горбачёва В.Н. Витамины, микро – и макроэлементы. – МН, 2002. – С.382.

7. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 91, 31.

8. Улумбеков Э.Г. Эндокринология и метаболизм. Учебник. – 2005. – С. 302.

9. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей / И.И. Дедов. Е.И. Макарова и др. Под ред. акад. И.И. Дедова. – М., 2000. – С. 254-255.

10. https://helpiks.org/6-12323.html

11. http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4475.html

12. http://www.xumuk.ru/biologhim/198.html

13. http://www.xumuk.ru/encyklopedia/1927.html

14. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 99.

15. Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов. Под ред А.М. Зайчика Эндокринология подростков. – СПб., 2004. – С. 163.

16. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей / И.И. Дедов. Е.И. Макарова и др. Под ред. акад. И.И. Дедова. – М., 2000. – С. 253.

17. Улумбеков Э.Г. Эндокринология и метаболизм. Учебник. – 2005. – С. 302.

18. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 35.

19. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 38-39.

20. Na+/I-симпортер (NIS): структура, функции, экспрессия в норме и опухоляхДжикия Е.Л., Авилов О.Н., Киселева Я.Ю., Кулинич Т.М., Боженко В.К.ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России

21. Кузьмич Алексей Иванович. Использование натрий-йодидного симпортера (NIS) для детекции доставки генотерапевтических агентов в опухолевые клетки Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. – С.17, 18, 23.

22. https://helpiks.org/6-12323.html

23. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей / И.И. Дедов. Е.И. Макарова и др. Под ред. акад. И.И. Дедова. – М., 2000. – С. 255.

24. https://helpiks.org/6-12323.html

25. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей / И.И. Дедов. Е.И. Макарова и др. Под ред. акад. И.И. Дедова. – М., 2000. – С. 256.

26. Большая Медицинская Энциклопедия. – М., 1978 Т. 9.- С. 478.

27. Болезни щитовидной железы. Пер с англ. / Под ред. Л.И. Бравермана. – М., 2000. – С. 383.

28. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 89.

29. Улумбеков Э.Г. – Эндокринология и метаболизм. Учебник. 2005. – С. 81.

30. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 193,196

31. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство.: в 2 т. – Т.1\ под ред. проф. В.В. Долгова, проф. В.В. Меньшикова. – М., 2013. – С. 269-270.

32. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей / И.И. Дедов. Е.И. Макарова и др. Под ред. акад. И.И. Дедова. – М., 2000. – С. 50-51

33. Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов. Под ред А.М. Зайчика Эндокринология подростков. – СПб., 2004. – С. 160

34. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 53.

35. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство.: в 2 т. – Т.1\ под ред. проф. В.В. Долгова, проф. В.В. Меньшикова. – М., 2013. – С. 270

36. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 43.

37. а Алан Г.Б. Ву. Клиническое руководство Тица по лабораторным тестам. – М., 2013. – С. 598

38 Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 51

39 Фармакокинетика Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. – Ростов-н/Д, 2000. – С. 33.

40. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство.: в 2 т. – Т.1\ под ред. проф. В.В. Долгова, проф. В.В. Меньшикова. – М., 2013. – С. 270

41. Фармакология: учебник \ Д.А. Харкевич. – М., 2013. – С. 448-449.

42. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 192.

43 Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей / И.И. Дедов. Е.И. Макарова и др. Под ред. акад. И.И. Дедова. – М., 2000. – С. 257

44. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 43, 102.

45. Улумбеков Э.Г. Эндокринология и метаболизм. Учебник. – 2005. – С. 308.

46. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 166.

47. Улумбеков Э.Г. Эндокринология и метаболизм. Учебник. – 2005. – С. 329

48. Клиническая фармакология: нацинальное руководство / по ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петровва. – М., 2014. – С. 619.

49. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998. – С. 43-46.

50. Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов. Под ред А.М. Зайчика Эндокринология подростков. – СПб., 2004. – С. 164.

51. Улумбеков Э.Г. Эндокринология и метаболизм. Учебник. – 2005. – С. 306, 308.

52. Педиатрия: национальное руководство: в 2 т. – М., 2009. –Т.2. – С. 377.

53. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И.Кубарко и проф. S.Yamashita. – Минск – Нагасаки, 1998.

54. Новости медико-биологических наук, 2011, Т4, № 4. А.В. Сидоров. Активные формы кислорода и регуляция нейронных функций.

55. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей / И.И. Дедов. Е.И. Макарова и др. Под ред. акад. И.И. Дедова. – М., 2000. – С. 252.

 

источник