1.1.Гистология и биохимия.
Щитовидная железа (Glandula thyreoidea) расположена в области шеи под гортанью. (Далее по тексту тиреоидный- щитовидный). «В главных, фолликулярных клетках железы образуются два гормона: тироксин и трийодтиронин, играющие важную роль в регуляции процесов энергообмена, синтеза белка, дифференциации тканей, развития и роста организма»1. «В организме взрослого человека содержится 20-50 миллиграмм йода, из которых около 8 мг сконцентрировано в щитовидной железе. Йод, содержащийся в воде и пищевых продуктах в виде неорганических йодидов, быстро всасывается в кишечнике»2. Хотя коллеги меня могут и покритиковать за использование «древнего» советского источника, однако академик АМН СССР Алексей Алексеевич Покровский оказался прав насчёт 8000 микрограмм йода в щитовидной железе3. Кроме воды и пищи до 4,8% йода поступает с вдыхаемым воздухом4. Из циркулирующей крови йодид захватывается в основном щитовидной железой и почками, меньше — другими органами. «У здоровых лиц в щитовидной железе через 2 часа накапливается до 20% изотопа 131I, через 24 часа — до 50%»5.
Коллеги из Белоруссии дополняют: «Из крови йод проникает в различные органы и ткани, а также частично депонируется в липидах (накапливается в жирах- АА) и выводится преимущественно через почки»6. «Поглощение йода и его накопление в количествах, превышающих концентрацию в плазме крови, имеет место в слюнных железах, слизистой желудка, плаценте, стекловидном теле глаза, паутинном сплетении, молочных железах… Йод активно транспортируется в тироциты (щитовидные клетки-АА) щитовидной железы против его электрохимического и концентрационного градиентов. Этот транспорт осуществляется “йодным насосом” и получил название “ловушки йода”. Разность потенциалов между внутренней и наружной поверхностями тироцитов, составляет в покое около -50 мВ. Йод перекачивается в тироцит против названных градиентов насосом из интерстициального пространства, куда он поступает путем диффузии из крови»7.
Фолликулы – это образования щитовидной железы, содержащие коллоид. «Зрелый (т. е. полностью йодированный) тиреоглобулин – прогормон йодсодержащих гормонов (тироксина и трийодтиронина), форма их хранения в коллоиде»8. В клетках филликулов, тиреоцитах йод под влиянием тиреоидной пероксидазы (ТПО) окисляется в более реакционноспособную форму, которая присоединяется к остаткам молекул аминокислоты тирозина, входящим в состав тиреоглобулина9.
«Из притекающей крови через базальную мембрану тироцит активно захватывает аминокислоты, и главную для синтеза гормонов – тирозин, а также углеводы, воду и йодиды»10. «L-тирозин необратимо образуется из фенилаланина11… Фенилаланин относится к незаменимым аминокислотам, поскольку ткани животных не обладают способностью синтезировать его бензольное кольцо. В то же время тирозин полностью заменим при достаточном поступлении фенилаланина с пищей. Объясняется это тем, что основной путь превращения фенилаланина начинается с его окисления (точнее, гидроксилирования) в тирозин. Реакция гидроксилирования катализируется специфической фенилаланин-4-монооксигеназой, которая в качестве кофермента содержит, как и все другие гидрооксилазы, тетрагидро-биоптерин. Блокирование этой реакции, наблюдаемое при нарушении синтеза фенилаланин-4-монооксигеназы в печени, приводит к развитию тяжёлой наследственной болезни – фенилкетонурии»12.
Физиологическое значение имеют левовращающие энантиомеры (зеркальные копии) с приставкой L – левофенилаланин, левотирозин, левотироксин. Докторам желательно не забывать, что «биосинтез дофамина осуществляется из фенилаланина через тирозин», в тканях дофамин гидроксилируется до L-норадреналина, а последний превращается в L-адреналин»13. Катехоламины увеличивают концентрацию цАМФ, поглощение йода и синтез тиреоидных гормонов14.
В щитовидной железе более 30 млн фолликулов, соединенных через отверстия в базальной мембране и формирующих оплетённую капиллярами сеть15. Стенки их образует однослойный эпителий из клеток щитовидной железы (тироцитов). В полости фолликула содержится желеобразное вещество коллоид из хранящихся там гормонов ЩЖ связанных с белком тиреоглобулином (щитовидным белком, ТГ). Сплетения сосудов окутывают все фолликулы и обеспечивают диффузию йода из крови в фолликулы и щитовидных гормонов в кровь.
«Фолликулы ЩЖ собраны в конгломераты, окружённые сетью кровеносных сосудов, клетками и волокнами соединительной ткани, плазматическими и тучными клетками. Эти конгломераты образуют различного размера дольки». Микроворсинки верхушек тироцитов проникают в полость фолликула, через микроворсинки происходит и пино- и эндоцитоз16. «Пространство органа заполняет поддерживающий элементы паренхимы каркас из рыхлой волокнистой соединительной ткани с кровеносными и лимфатическими сосудами, отдельными нервными волокнами и их окончаниями»17.
«Синтез Т4 (тироксина-АА) является высокоэнергозатратным: для синтеза 2 – 4 молекул Т4 требуется синтезировать молекулу тиреоглобулина с молекулярным весом 660.000 Дальтон (атомная единица массы, составляющая 1\12 части атома углерода 12С – прим.АА). … Тиреоглобулин синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи тироцитов и экскретируется ими посредством экзоцитоза в виде гранул, содержащих также фермент пероксидазу. К различным участкам полипептидной структуры тиреоглобулина могут образовываться антитела. Вероятно, при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, образующиеся антитела взаимодействуют с участками молекулы тиреоглобулина, используемыми для йодирования и образования Т4 и Т3. Эти участки по своей структуре сходны со структурой фермента ацетилхолинэстеразы. Антитела к тиреоглобулину одновременно взаимодействуют с компонентами соединительной ткани орбиты глаза, глазных мышц, ферментом ацетилхолинэстеразой. Возможно, что такая аутоиммунная реакция является причиной изменений со стороны тканей орбиты глаза при тиреотоксической офтальмопатии»18. (Подчёркивание моё-АА)
«Йодированный тиреоглобулин вместе с присоединенными к нему Т4 и Т3 накапливается в фолликуле в виде коллоида. Когда функция щитовидной железы активируется, посредством мембранных микроворсинок (псевдоподий), тироциты пиноцитируют (захватывают-АА) и эндоцитируют фолликулярный коллоид внутрь клетки. Коллоидные капли по микротрубочкам движутся в направлении основания тироцита, а навстречу им движутся лизосомы, которые при встрече сливаются с коллоидными каплями. Лизосомальные ферменты (протеазы, эндопептидазы, гликозидгидролазы, фосфатазы), синтезированные ранее в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме тироцитов, гидролизуют (разлагают водой-АА) тиреоглобулин и высвобождают из него Т4 и Т3… Высвободившиеся гормоны диффундируют через базальную мембрану тироцита и поступают в кровеносные капилляры»19.
NIS как активный вторичный транспортер, позволяет поддерживать концентрацию йода вклетке в 30-50 раз выше, чем в крови»20. NIS – трансмембранный белок, осуществляющий перенос йодид-ионов из внеклеточной среды в цитоплазму. «На первом этапе йодид из кровотока транспортируется через базолатеральную мембрану в цитоплазму клеток фолликула. Этот процесс осуществляет НИС, движущей силой является трансмембранный градиент ионов натрия, создаваемый и поддерживаемый Na+/K+-АТФ-азой (Na+/K+ аденозинтрифосфатазой). Далее захваченный йодид диффундирует через цитоплазму фолликулярных клеток, после чего переносится через (верхушечную) мембрану тироцитов в полость фолликула… Натрий-йодидный симпортер осуществляет сопряженный транспорт ионов натрия Na+ и йодид-ионов I- из внеклеточной среды внутрь клеток через цитоплазматическую мембрану, соотношение перенесенных ионов при этом составляет 2 Na+: 1 I- , а сам перенос является электрогенным. В этом процессе йодид транспортируется в клетки против своего электрохимического градиента (в клетках создается в десятки раз большая концентрация йодида по сравнению с интерстицием), поэтому симпортер сопрягает его с процессом переноса ионов Na+ внутрь клетки, который протекает по электрохимическому градиенту Na, создаваемому Na+/K+-АТФ-азой. Таким образом, трансмембранный градиент натрия, создаваемый за счет энергии гидролиза АТФ, работает в качестве движущей силы йодидного поглощения»21.
Теперь суммируем наброски из цитат в цельную картину:
1. Из притекающей крови через мембрану (основания) тироцит активно захватывает аминокислоты, и главную для синтеза гормонов – тирозин, а также углеводы, воду и йодиды. Поглощение йодидов обеспечивается мембранным транспортным белком, называемым Na/I симпортер (NIS-натрий-йодидный симпортёр). Этот белок одновременно переносит внутрь клетки две молекулы: натрия и йодида, причем последнюю против градиента концентрации.
2. На гранулярной эндоплазматической сети тироцита синтезируется белковая часть секрета (глобулярный белок, в составе которого имеется 4 молекулы тирозина), которая поступает дальше в комплекс Гольджи, расположенный в (верхушечной) части клетки и соединяется там с углеводным компонентом секрета, образованном в эндоплазматической сети без гранул. Таким образом, образуется сложный белково-углеводный комплекс – тиреоглобулин (ТГ). Это крупная по размеру молекула, которая (не должна появляться) вне стенок фолликула, в других тканях. После образования ТГ поступает в полость фолликула где, связавшись с водой, образует коллоид. Параллельно с образованием органической части йодид перемещается в верхушечную часть клетки.
3. В верхушечной части клетки в пероксисомах происходит окисление йодидов до атомарного йода с помощью фермента тиреопероксидазы при участии перекиси водорода. Образованный атомарный йод транспортируется в полость фолликула анионным транспортером, называемым пендрином.
4. В полости фолликула начинается этапное присоединение атома йода к аминокислоте тирозину в составе ТГ с образованием промежуточных химических соединений: монойодтирозина, дийодтирозина, составляющих 20% секрета и трийодтиронина (Т3) и тетрайодтиронина (Т4), составляющих 80% секрета и имеющих гормональную активность. Этот процесс катализируется также тиреопероксидазой (ТПО). После йодизации молекула ТГ может депонироваться в полости фолликула от нескольких часов до нескольких месяцев, так как не отщепленный углеводный компонент ингибирует активность тироксина22. ТПО активна только в присутствии Н202 и обеспечивает реакцию конденсации, скручивания для создания объёмной конфигурации двух одинаковых субъединиц ТГ уже в коллоиде23. Это и есть зрелый ТГ.
Выведение тироксина в кровоток может осуществляться двумя путями:
1. Медленным путем – эндоцитозом. Этот процесс начинается с расщепления внутри фолликула в коллоиде молекулы тироглобулина на йодированную глобулярную (тироксин) и углеводную часть. Это расщепление происходит под действием гидролитических ферментов, выделяемых из лизосом тироцита в коллоид. Затем тироксин путем эндоцитоза поступает через верхушечную часть тироцита в его цитоплазму и, находясь в полости эндосомы, постепенно движется к базальной мембране. Это медленный процесс и идёт он без затрат энергии – более оптимален для клетки. На месте расщепленного тиреоглобулина в коллоиде остается пустой пузырёк – вакуоль резорбции, которая является морфологическим показателем функционирования железы. Если вакуоли единичные, то это свидетельствует о нормофункции, если же вакуолей много и они пронизывают весь коллоид, придавая ему пенистый вид, то это говорит о гиперфункции тироцитов.
2. Второй путь выведения быстрый – фагоцитозом. Этот путь выведения преобладает при гиперфункции щитовидной железы. Тироцит на своей (верхушечной) части формирует псевдоподии, которыми захватывает целые участки коллоида. Внутри тироцита эти фагосомы сливаются с лизосомами, и под действием ферментов лизосом, тиреоглобулин расщепляется до тироксина и углеводного компонента, тироксин выводится из клетки в сосудистое русло. Этот путь по времени протекает значительно быстрее, но требует больших энергетических затрат от тиреоцита.
Каким бы способом в кровь не поступали йодсодержащие гормоны, предварительно обязательно происходит процесс отщепления углеводного компонента от глобулы тироксинов и только свободные тироксины поступают в кровоток. Если же в кровоток попадает углеводная часть ТГ или сам тиреоглобулин, то развивается аутоиммунная реакция, т.к. сложный углевод является чужеродным для организма. В этой ситуации в паренхиму в большом количестве устремляются макрофаги и иммуноциты, которые атакуют ткань железы, разрушая её24.
При разложении тиреоглобулина лизосомами часть тирозина используется вновь для синтеза ТГ в клетке. То же самое происходит и с йодом – часть используется снова, но часть его возвращается в кровоток, что называется «утечкой йодида»25. «При дейодировании йодтиронинов отщепившийся йод частично вновь используется организмом для биосинтеза тиреоидных гормонов, частично экскретируется (выводится-АА). В связи с реутилизацией потеря йода с калом и мочой не превышает 10%… Выделяемый с калом йод представляет йод свободного тироксина. В почках происходит образование сульфоконъюгатов, выделяющихся с мочой»26. «Примерно 90% принятого внутрь йода, в конце концов, появдяется в моче»27. «Скорость захвата йода щитовидной железой обратно пропорциональна скорости его выведения почками. Йод может экскретироваться слюнными и другими железами пищеварительного тракта, но затем снова реабсорбируется из кишечника в кровь. Около 1 – 2% йода экскретируется потовыми железами, а при усиленном потоотделении доля выделяемого с потом йода может достигать 10%»28. «На долю тироксина приходится 90% циркулирующего в крови органического йода»29.