За что отвечает лептин?
Лептин – это гормон, происходящий из адипоцитов, который кодируется геном ожирения. Рецепторы лептина экспрессируются во многих областях мозга, таких как аркуатное ядро гипоталамуса, обонятельная луковица, ядро дорсального шва, гиппокамп, кора и ядро солитарного тракта.
Лептин — гормон сытости: его вырабатывают жировые клетки, сигнализируя о том, что в организме уже много энергии, и больше есть не надо. К сожалению, люди, страдающие ожирением, часто невосприимчивы к этому сигналу, хотя лептина у них много. Это состояние называется резистентностью к лептину.
Показано, что повышенный уровень триглицеридов может играть роль в возникновении этой резистентности, препятствуя проникновению лептина через гематоэнцефалический барьер.
Лептин может улучшать обучение и память, влиять на синаптическую пластичность гиппокампа, оказывать нейропротекторное действие и снижать риск некоторых нейропсихиатрических заболеваний, (например, болезни Паркинсона и Альцгеймера).
Что касается депрессии, то лептин может модулировать уровни нейротрансмиттеров, нейротрофических факторов и обращать вспять дисфункцию в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA).
Функции лептина
Лептин действует на центр насыщения (блокирует продукцию нейропептида Y) повышает выработку кокаин-и амфетамин-подобных веществ (аноректики) усиливает выработку бета-меланоцитостимулирующего гормона (аноректик), влияет на выработку половых гормонов, усиливает термогенез, ингибирует нейропептид орексин (стимулятор аппетита и тяги к еде) предотвращает липтотоксикоз (отложение в тканях, в норме не депонирующих жир) в периоды переедания.
Лептин – антидепрессант?
Исследования показали, что уровни лептина у пациентов с депрессией выше, чем в контрольных группах.
В связи с серьезными побочными эффектами и длительным периодом времени для начала действия традиционных антидепрессантов последние исследования были сосредоточены на антидепрессивных эффектах нейропептидов и таких гормонов как лептин и грелин.
Фармакологические исследования показали, что введение лептина в гиппокамп может оказывать эффект, подобный антидепрессанту, в то время как при введении лептина в гипоталамус положительного эффекта не обнаружено.
Нейротрофические рецепторы лептина
Лептин может активировать BDNF (нейротрофический фактор мозга)-экспрессирующие нейроны гипоталамуса посредством активации нейронных цепей, которые стимулируют синтез BDNF в дендритах (Liao et al., 2012). Напомню, что нейротрофический фактор мозга BDNF играет ключевую роль в ЦНС.
Введение лептина в задний мозг значительно увеличивает уровень BDNF в дорсальном комплексе.
Несколько экспериментов in vivo и in vitro подтвердили, что лептин сам по себе может оказывать нейропротекторное и нейротрофическое действие за счет стимулирования передачи сигналов BDNF и уменьшения апоптоза и потери нейронов. Это может объяснить, почему лептин может улучшить когнитивные функции и стабилизировать поведение больных. Существуют неподтвержденные в эксперименте наблюдения, показывающие, что голодание и ограничение калорий, способствуя снижению уровня лептина, обладают антидепрессивным эффектом.
Влияние лептина на ось стресса
Лептин приводит к подавлению кортикотропин – релизинг фактора (CRH ) в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVH), а небольшие дозы лептина также могут подавлять экспрессию мРНК CRH. Эта функция лептина демонстрирует, что он является регулятором оси стресса: гипоталамус – гипофиз – надпочечники (HPA). Повышенные концентрации АКТГ в плазме вызывают снижение выработки лептина.
Метаболизм
Резистентность к лептину -это признак метаболических нарушений. Последние исследования дали объяснение тому факту, что резистентность к лептину вызвана нарушением передачи сигналов лептина, что связано с дефицитом LepRb (рецепторов лептина), дисфункцией транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер и дефектами внутриклеточных сигнальных путей лептина.
Длительные метаболические нарушения приводят к устойчивости к лептину и нарушению передачи сигналов лептина. Животные с ожирением сохраняют чувствительность к эндогенному лептину; однако это не противоречит наличию резистентности к лептину, согласно самым последним сообщениям.
Нейродегенеративные процессы
Исследователи продемонстрировали, что лептин вызывает нейротрофические и нейропротективные эффекты у пациентов с болезнью Альцгеймера. При этом уровень амилоида-β снижается как в экстрактах мозга, так и в сыворотке трансгенных мышей после лечения лептином. Кроме того, лептин влияет на рост нейритов в первичных культурах нейронов и может спасти нейроны от токсичности амилоида-β.
Лептин восстанавливает дефицит пространственной памяти, вызванный амилоидом-β. Интрацеребровентрикулярная инъекция лептина вызывает улучшение пространственной памяти
Что влияет на лептин?
Лептин повышают: дексаметазон, инсулин, стресс, лишняя масса тела, тестостерон. Уровень лептина снижают: бессонница, эстроген, физические нагрузки.
Уровень лептина в крови
Уровень лептина в плазме крови колеблется в зависимости от времени суток, ночью на 20–30% ниже, чем днем. При появлении голода в ночное время — это колебание нарушено. Доказано, что снижение массы тела на 10% уменьшает лептин на 53%. В то же прибавка веса на 10% многократно увеличивает уровень лептина. Всего 1 день значительного переедания поднимает показатель на 40%. Также лептин стимулирует синтез половых гормонов и щитовидной железы, СТГ (соматотропного гормона).
Рекомбинантный лептин
Рекомбинантный лептин – инъекционный препарат. Он является препаратом выбора для лечения ожирения наследственного характера. При этом заболевании отмечается мутация гена лептина, что приводит к резкому снижению его в крови. Обычно лептинодефицит и ожирение еще сочетаются с патологией роста, половой дисфункцией и вторичным гипотиреозом. Поэтому был сделан вывод, что этот пептид имеет непосредственное влияние на усиление роста, половые и тироидные гормоны.
Введение подкожно рекомбинантного человеческого лептина уже на третий день резко снижает аппетит, активизирует обмен. Через месяц нормализуется уровень гормонов щитовидной железы.
Из препаратов, восстанавливающих чувствительность к инсулину и лептину эффективным считается – «Метформин» («Сиофор»), «Баета».
Миалепта
Еврокомиссия одобрила препарат Миалепта (Myalepta) компании Aegerion Pharmaceuticals, предназначенный для терапии редкого заболевания липодистрофии в качестве вспомогательного средства для заместительной терапии при осложнениях, связанных с дефицитом лептина. На сегодняшний день это лекарственное средство первое и единственное, зарегистрированное для борьбы с дефицитом лептина, которое направлено на первопричину заболевания. Липодистрофия является редким заболеванием, требующим высокоспециализированного лечения. До одобрения препарата Миалепта пациенты могли только принимать инсулин для борьбы с осложнениями заболевания и изменить образ жизни. Если липодистрофию не лечить, то она может привести к серьезному поражению органов.