Для пациента и его родственников
Кто является автором термина “гормон” и , что он означает? Как классифицируют гормоны? Какой гормон является предшественником различных стероидов?
Слово «гормон» впервые было использовано более 100 лет назад для описания «химических посредников, которые, перемещаясь от клетки к клетке по кровотоку, могут координировать деятельность и рост различных частей тела» ( Starling E.,, 1905 ). Происходя от греческого корня hormon , что означает «возбуждать», этот термин был предложен для описания секретина – вещества, получаемого из пищеварительной системы.
По мере того, как открывалось все больше молекул, которые производятся на периферии, высвобождаются в кровоток и действуют на отдаленные цели термин “гормон” стал общепринятым. Гормоны можно условно разделить на три основных биохимических класса: (1) стероиды; (2) пептиды; и (3) производные аминокислот (Tata J., , 2005 ).
Прогестагены, эстрогены, андрогены и кортикостероиды производятся из холестерина. Холестерин вырабатывается в основном в организме, а меньший процент поступает из рациона. Прегненолон может служить предшественником многих различных стероидов, которые имеют гормональное действие, включая прогестагены, эстрогены, андрогены и глюкокортикоиды. Наличие соответствующих ферментов является основным определяющим фактором того, синтезирует ли ткань, которая генерирует прегненолон, биоактивные количества этих других веществ. Сам по себе прегненолон не оказывает влияния на рецепторы половых стероидов, но он обладает нейростероидными свойствами.
Нейростероиды — это стероиды, синтезируемые в центральной нервной системе как нейронами, так и глиальными клетками. Нейростероиды отличаются от половых стероидов и глюкокортикоидов тем, что они оказывают свое действие, связываясь с рецепторами нейротрансмиттеров, а не с ядерными или мембраносвязанными стероидными рецепторами (Schverer M, et.al., 2018). Уровни стероидов и нейростероидов в различных областях мозга динамически колеблются в ответ на различные условия, такие как стресс. Острый стресс повышает уровень некоторых стероидов , включая прогестерон, тестостерон, эстроген и кортикостерон/кортизол, как на периферии, так и в головном мозге. Известно, что ранние психические травмы изменяют уровни глюкокортикоидов и половых стероидов как на периферии, так и в мозге.
Для врача
Какие функции гормонов реализуются нейронами и глией? В чем проявляется сходство между биохимическими путями нейростероидов? С какими рецепторами связывается прегненолон?
Многие из молекул, первоначально обозначенных как гормоны, могут вырабатываться в неэндокринной ткани, где они оказывают локальное действие. В частности, они распространены в мозге, где молекулы, первоначально обозначенные как гормоны, вырабатываются нейронами и глией и имеют паракринные, аутокринные и интракринные функции. Это означает, что они могут действовать на клетки, расположенные рядом с синтезирующей клеткой, действовать на саму синтезирующую клетку или действовать внутри ее клетки соответственно (Rubinow KB, 2018).
Синтез стероидов начинается в митохондриях, где холестерин транспортируется из внешней во внутреннюю митохондриальную мембрану с помощью липидсвязывающего белка, называемого стероидогенным острым регуляторным белком (StAR)( (Miller WL, & Bose HS, 2011). Митохондрии содержат важные ферменты для синтеза стероидов, включая ферменты расщепления боковой цепи P450 (P450 scc) ( Omura T, 2006 ). Первый ферментативный этап происходит в внутренней мембране митохондрий, где холестерин превращается в прегненолон под действием катализирующего действия фермента P450 scc.
Интересно отметить, что молекулы, изначально связанные с женской репродукцией, такие как прогестерон, увеличиваются на периферии и в мозге как у мужчин, так и у женщин в ответ на стресс (Laham BJ, et.al., 2022). Существует много сходств между биохимическими путями, участвующими в синтезе прогестагенов, андрогенов, эстрогенов и глюкокортикоидов.
Во-первых, все соответствующие стероиды происходят из одной и той же молекулы-предшественника, прегненолона. Во-вторых, андрогены, эстрогены и глюкокортикоиды происходят из прогестерона. В-третьих, многие биохимические пути используют одни и те же ферменты, при этом в результате действия на разные субстраты образуются разные продукты (Gore I., Gould E., 2024).
Учитывая общие биохимические пути, неудивительно, что большинство тканей, которые синтезируют один тип этих стероидов, также синтезируют и другие, хотя и в разных концентрациях. Например, надпочечники, яички, яичники и мозг – все вырабатывают прогестагены, андрогены, эстрогены и глюкокортикоиды. Молекулярное сходство многих из этих стероидов придает некоторым из них статус лиганда кросс-стероидных рецепторов. Например, прогестерон связывается с рецепторами прогестерона (PR) с наивысшим сродством, но также связывается с глюкокортикоидными рецепторами (GR), а тестостерон связывается с наивысшим сродством с рецепторами андростендионе (AR), но также связывается с PR и рецепторами эстрадиола (ER) (Chang C,, et.al., 1995).
Эти особенности затрудняют поиск агонистов и антагонистов этих рецепторов, которые являются специфическими. Например, мифепристон, известный антагонист PR, также является мощным антагонистом GR. Помимо того, что прегненолон является предшественником прогестерона, андрогенов, эстрогенов и глюкокортикоидов, сам по себе он может действовать как нейростероид, связываясь с эндоканнабиноидными рецепторами, где он действует как аллостерический ингибитор.
Прогестерон, андрогены и глюкокортикоиды также могут преобразовываться в нейростероиды, которые связываются с рецепторами гамма-аминомаслянной кислоты ( Reddy DS, & Jian K, 2010). Наиболее очевидными стероидами, которые участвуют в стрессовых эффектах на нейроны, являются глюкокортикоиды, также известные как гормоны стресса.
Литература показала, что стресс развития влияет на нейротрансмиссию, экспрессию генов, дендритную архитектуру и постнатальный нейрогенез. Например, пренатальный и постнатальный стресс, а также хронический стресс во взрослом возрасте приводят к атрофии апикальных дендритов пирамидальных клеток CA3 и уменьшению гиппокампальных, но не префронтальных или гипоталамических синаптических маркеров. Помимо глюкокортикоидов, другие стероиды, которые, как известно, изменяются под воздействием стресса развития, а также острого и хронического стресса у взрослых, влияют на нейроны и, как таковые, могут способствовать реакциям на стресс. Например, эстроген и прогестерон, которые повышаются в ответ на постнатальный и острый стресс увеличивают плотность дендритных шипиков в гиппокампе.
Аллопрегнанолон оказывает схожий с прогестероном эффект увеличения плотности дендритных шипиков (Barreto-Cordero et al., 2020), что повышает вероятность того, что прогестерон действует через свое производное аллопрегнанолон, модулируя дендритные шипики.(Barreto-Cordero L., et.al., 2020). Воздействие хронического легкого непредсказуемого стресса во взрослом возрасте также связано с уменьшением структурной сложности астроцитов.
Для исследователя
Как взаимосвязаны нейростероиды с нейротрансмиттерами? На какие структуры мозга влияет аллопрегненолон?
Несмотря на убедительные доказательства мозгового синтеза и неэндокринного действия стероидов, широкое принятие термина «гормон» для описания молекул, которые имеют более широкие механизмы действия, привело к недоразумениям и препятствиям для прогресса в этой области. Это особенно верно для некоторых стероидных молекул, которые изначально были обнаружены как происходящие из гонад (прогестагены, эстрогены, андрогены) и надпочечников (кортикостероиды).
Эти молекулы были впервые охарактеризованы по их роли в репродуктивной функции и реакциях на стресс соответственно. Сегодня уже очевидно, что прогестагены, эстрогены, андрогены и глюкокортикоиды могут вырабатываться в мозге, где они локально воздействуют на стероидные рецепторы (Lloyd-Evans E., & Waller-Evans H., 2020), или в некоторых случаях далее метаболизируются в нейростероиды, которые могут служить аллостерическими модуляторами рецепторов нейротрансмиттеров (Wang M, 2011). Тем не менее, существуют заблуждения из-за первоначального открытия и характеристики этих молекул как гормонов. Например, эстрадиол считается «женским половым гормоном» из-за его периферического действия, но он присутствует в гораздо более высоких концентрациях в мозге взрослых мужчин, чем женщин (Hojo Y, & Kawato S., 2018).
Альтернативным биохимическим путем (помимо прегненолона) для прогестерона является окисление до 17-ОН прогестерона, а затем до андрогена андростендиона другими ферментами цитохрома P450 в эндоплазматическом ретикулуме. Андростендион может быть преобразован в тестостерон ферментом 17β-гидроксистероиддегидрогеназой (17β-HSD) ( Giatti S, et.al., 2020).
Тестостерон восстанавливается до 5α-дигидротестостерона под действием 5α-редуктазы. Андростендион, полученный из прогестерона, может быть преобразован в эстроген эстрон ферментом P450 aro, а затем в эстрадиол, наиболее распространенный эстроген у млекопитающих, ферментом 17β-HSD. Эстрадиол также может быть синтезирован путем ароматизации тестостерона также через P450 aro (MacLusky NJ, et.al., 1994). В эксперименте стресс повышал уровень этих стероидов, а также их нейростероидных производных, при этом повышение уровня аллопрегнанолона больше во фронтальной коре, миндалевидном теле и стволе мозга у самок. Значительное повышение уровня аллопрегнанолона было отмечено только во фронтальной коре у самцов крыс, подвергшихся стрессу (Sze Y, et.al., 2018).
Участие стероидов и нейростероидов в стресс-индуцированных изменениях в микроглии и астроцитах изучено недостаточно, но хронические стресс-индуцированные изменения в активации микроглии и количестве астроцитов могут быть заблокированы антагонизмом GR (Horchar MJ, & Wohleb ES, 2019).
Литература
Barreto-Cordero LM, Ríos-Carrillo J, Roldán-Roldán G, Rasia-Filho AA, Flores G, Bringas ME, Briones-Aranda A, & Picazo O (2020). Cyclic changes and actions of progesterone and allopregnanolone on cognition and hippocampal basal (stratum oriens) dendritic spines of female rats. Behavioural Brain Research, 379, 112355.
Chang C, Saltzman A, Yeh S, Young W, Keller E, Lee HJ, Wang C, & Mizokami A (1995). Androgen receptor: An overview. Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression, 5(2), 97–125.
Giatti S, Diviccaro S, Serafini MM, Caruso D, Garcia-Segura LM, Viviani B, & Melcangi RC (2020). Sex differences in steroid levels and steroidogenesis in the nervous system: Physiopathological role. Frontiers in Neuroendocrinology, 56, 100804.Gore I., Gould E. Developmental and adult stress: effects of steroids and neurosteroids. Stress. 2024 Jan; 27(1): 2317856.
Hojo Y, & Kawato S (2018). Neurosteroids in adult hippocampus of male and female rodents: Biosynthesis and actions of sex steroids. Frontiers in Endocrinology, 9, 183.
Horchar MJ, & Wohleb ES (2019). Glucocorticoid receptor antagonism prevents microglia-mediated neuronal remodeling and behavioral despair following chronic unpredictable stress. Brain, Behavior, and Immunity, 81, 329–340.
Laham BJ, Murthy SS, Hanani M, Clappier M, Boyer S, Vasquez B, & Gould E (2022). The estrous cycle modulates early-life adversity effects on mouse avoidance behavior through progesterone signaling. Nature Communications, 13(1), 7537.
Lloyd-Evans E, & Waller-Evans H (2020). Biosynthesis and signalling functions of central and peripheral nervous system neurosteroids in health and disease. Essays in Biochemistry, 64(3), 591–606.
MacLusky NJ, Walters MJ, Clark AS, & Toran-Allerand CD (1994). Aromatase in the cerebral cortex, hippocampus, and mid-brain: Ontogeny and developmental implications. Molecular and Cellular Neurosciences, 5(6), 691–698.
Miller WL, & Bose HS (2011). Early steps in steroidogenesis: Intracellular cholesterol trafficking. Journal of Lipid Research, 52(12), 2111–2135.
Omura T (2006). Mitochondrial P450s. Chemico-Biological Interactions, 163(1–2), 86–93.
Reddy DS, & Jian K (2010). The testosterone-derived neurosteroid androstanediol is a positive allosteric modulator of GABAA receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 334(3), 1031–1041.
Rubinow KB (2018). An intracrine view of sex steroids, immunity, and metabolic regulation. Molecular Metabolism, 15, 92–103.
Schverer M, Lanfumey L, Baulieu E-E, Froger N, & Villey I (2018). Neurosteroids: Non-genomic pathways in neuroplasticity and involvement in neurological diseases. Pharmacology & Therapeutics, 191, 190–206.
Starling EH (1905). The Croonian lectures on the chemical correlation of the functions of the body. Lancet, 166(4275), 339–341.
Sze Y, Gill AC, & Brunton PJ (2018). Sex-dependent changes in neuroactive steroid concentrations in the rat brain following acute swim stress. Journal of Neuroendocrinology, 30(11), e12644.
Tata JR (2005). One hundred years of hormones: A new name sparked multidisciplinary research in endocrinology, which shed light on chemical communication in multicellular organisms. EMBO Reports, 6(6), 490–496.
Wang M (2011). Neurosteroids and GABA-A receptor function. Frontiers in Endocrinology, 2, 44.
Vallée M, Vitiello S, Bellocchio L, Hébert-Chatelain E., et.al. (2014). Pregnenolone can protect the brain from cannabis intoxication. Science, 343(6166), 94–98.