Последствия клинически выраженного и субклинического гипотиреоза у пожилых людей
Клиническая картина явного гипотиреоза у пожилых людей разнообразна, неспецифична и часто стерта. Классические симптомы гипотиреоза у пожилых людей проявятся с меньшей вероятностью, а если присутствуют, эти симптомы скорее будут ошибочно связывать с сопутствующими заболеваниями либо считать проявлением процесса старения [43]. Пожилые люди с гипотиреозом реже сообщают о симптомах по сравнению с более молодыми пациентами [44, 45]. В проспективном исследовании, где сравнивали частоту сообщения о симптоматике, было показано, что пациенты с гипотиреозом в возрасте >70 лет значительно реже сообщают об увеличении массы тела, мышечных судорогах или непереносимости холода, чем пациенты в возрасте <50 лет [45].
В исследовании, где сравнивали пациентов с клинически выраженным аутоиммунным гипотиреозом и аналогичную контрольную группу с нормальной функцией щитовидной железы, было выявлено, что более молодые пациенты с гипотиреозом с большей вероятностью сообщают о всех 13 оценивавшихся симптомах гипотиреоза, чем в группе сравнения с нормальной функцией щитовидной железы, в то время как у пожилых пациентов только 3 из 13 симптомов (утомляемость, одышка и свистящее дыхание) упоминались чаще в группе с гипотиреозом, чем в группе контроля. В исследовании использовали ROC-анализы (анализ графика зависимости чувствительности от частоты ложноположительных заключений), чтобы оценить, до какой степени шкала оценки симптоматики может использоваться для прогнозирования гипотиреоза. И, хотя было выявлено, что данный показатель очень хорошо прогнозирует наличие гипотиреоза у более молодых мужчин (площадь под ROC-кривой 91%; 95% ДИ 82-99,8%), он оказался плохим прогностическим фактором в отношении пожилых женщин (площадь под ROC-кривой 64%; 95% ДИ 54-75%) [44]. Неспецифичная, стертая картина гипотиреоза у пожилых людей также подтверждается исследованиями, посвященными скринингу на гипотиреоз у пожилых, в которых было показано, что лишь у небольшой части пациентов с биохимически подтвержденным развернутым гипотиреозом выявлялись симптомы, указывающие на наличие заболевания [46, 47].
В то время как очевиден тот факт, что у большинства пожилых людей клиническая картина гипотиреоза более
стерта и менее специфична, чем у более молодых, в данной популяции пациентов также повышен риск диагностирования такого наиболее тяжелого проявления гипотиреоза, как гипотиреоидная кома [48]. Это состояние, которое проявляется полиорганной недостаточностью с такими симптомами, как нарушение сознания, гипотермия, артериальная гипотензия, брадикардия, гипонатриемия, гипогликемия и гиповентиляция, связано с крайне высокой частотой осложнений и летальными исходами. Однако гипеотиреоидная кома – довольно редкое проявление гипотиреоза: анализ японской национальной базы данных по пациентам стационаров дал показатель ежегодной частоты этого состояния, равный 1,08 на 1 млн населения [48]. У пожилых пациентов с субклиническим гипотиреозом симптомы большей частью отсутствуют или незначительны. В группе субклинического гипотиреоза в целом у большинства больных симптоматика отсутствует или есть жалобы только на неспецифические симптомы [49, 50].
Таким образом, симптоматика гипотиреоза у пожилых людей довольно скудная и неспецифическая. Это ведет к частому назначению исследований функции щитовидной железы. Однако вследствие того что во всех возрастных группах используется общий диапазон референсных значений уровня ТТГ, у значительного числа людей выявляют легкий субклинический гипотиреоз. Медиана уровня ТТГ, при которой назначают терапию гормонами щитовидной железы, в последнее время снижается, хотя данных в пользу такой тактики мало [51].
Симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы
Сердечно-сосудистая система является одной из основных мишеней воздействия гормонов щитовидной железы, она чувствительна к небольшим изменениям их концентраций [52]. В ряде обсервационных исследований было высказано предположение о том, что даже небольшое снижение уровня гормонов щитовидной железы связано с повышенным риском сердечно-сосудистой патологии [53].
В метаанализах обсервационных исследований было показано, что субклинический гипотиреоз связан с повышенным риском ишемической болезни сердца только у более молодых, но не у пожилых людей [54, 55]. Однако метаанализ данных отдельных пациентов (более 55 тыс. участников, в сумме более 500 тыс. человеко-лет наблюдения) показал, что возраст не оказывает влияния на связь между субклиническим гипотиреозом и клиническими событиями, обусловленными ишемической болезнью сердца, или уровнем смертности [15].
Гормоны щитовидной железы оказывают инотропное действие на миокард [56]. Соответственно в ряде исследований была показана положительная связь между гипотиреозом и сердечной недостаточностью [15]. Метаанализ данных отдельных участников (25 390 человек) выявил как низкие, так и высокие уровни ТТГ в сыворотке крови [57]. Стратификационный анализ выявил тенденцию к более низкому риску сердечной недостаточности у пожилых людей с субклиническим гипотиреозом, хотя данные и не достигали уровня статистической значимости.
Связь между гипотиреозом и инсультом до конца не ясна. В метаанализе данных отдельных участников, проведенном на основе почти 0,5 млн человеко-лет последующего врачебного наблюдения, не было суммарного эффекта влияния субклинического гипотиреоза на частоту инсульта, хотя статистически значимо повышенный риск отмечался у участников моложе 65 лет и у людей с более высоким уровнем сывороточного ТТГ [58].
В продольном анализе данных участников Роттердамского исследования риск внезапной сердечной смерти был выше при более высоких уровнях FT4, даже в пределах референсного диапазона [10]. В анализе со стратификацией по возрасту риск внезапной сердечной смерти был значительно повышен у пожилых людей (>65 лет) с более высокими уровнями FT4 или более низкими концентрациями ТТГ.
В исследовании сердечно-сосудистого здоровья у пожилых людей (>65 лет) с субклиническим или клинически выраженным гипотиреозом не отмечалось наличия факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, таких как более высокий индекс массы тела, повышенный уровень холестерина ЛПНП и частоты артериальной гипертензии или сахарного диабета [14].
Когнитивная функция
Связь между клинически выраженным гипотиреозом и когнитивными нарушениями, депрессией и другими психиатрическими симптомами изучается давно. Был введен термин “микседематозное безумие”, описывающий сочетание спутанности сознания, потери ориентации и психоза, которое периодически наблюдалось при тяжелом гипотиреозе [59]. Эти ранние наблюдения позднее были дополнены физиологическими исследованиями, в которых были обнаружены изменения на электроэнцефалограмме, в мозговом кровотоке и зрительных вызванных потенциалах у пациентов с гипотиреозом [60, 61]. Было показано, что гипотиреоз у пожилых людей без деменции связан с нарушениями в целом ряде нейропсихологических тестов на обучаемость, беглость речи, способность к визуально-пространственной ориентации и психический статус [62, 63].
Классическое описание гипотиреоза – “обратимая деменция”; однако данных в пользу того, что нейрокогнитивные нарушения после лечения гипотиреоза полностью проходят, недостаточно [64]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить потенциальную роль нарушений функции щитовидной железы в процессе развития деменции, поскольку многие исследования на сегодняшний день не сумели в достаточной степени учесть то, что у пожилых часто встречается не только гипотиреоз, но и другие заболевания, необходимость приема многочисленных лекарственных средств и иные причины деменции. И учесть возможное взаимодействие всех этих факторов довольно сложно [65].
При субклиническом гипотиреозе в ряде исследований была показана связь с ухудшением когнитивной функции у более молодых людей [66-68], однако что касается пожилых людей, результаты довольно противоречивы. В одном исследовании у людей со средним возрастом 74 года было показано, что при субклиническом гипотиреозе хуже показатели запоминания слов и когнитивной функции, однако на кратковременную память и скорость обработки информации гипотиреоз влияния не оказывал [69]. В опросе PAQUID людей в возрасте 65 лет или старше было показано, что более высокие уровни ТТГ статистически значимо связаны с наличием симптомов депрессии, но не с наличием нарушений когнитивной функции [70]. Есть и другие исследования, результаты которых не говорят о какой-либо связи между субклиническим гипотиреозом и когнитивными нарушениями [20, 62, 71, 72]. В исследовании InCHIANTI была выявлена статистически значимая связь между субклиническим гипертиреозом и когнитивными нарушениями, что оценивалось по краткой шкале оценки психического статуса, однако подобная связь в случае субклинического гипотиреоза отсутствовала [12]. Проспективное обсервационное исследование, включавшее в анализ данные людей в возрасте 85+ лет в Лейденском исследовании, в ходе которого велось клиническое наблюдение в общей сложности за 599 пациентами в возрасте от 85 до 89 лет, со средним периодом наблюдения, составлявшем 3,7 года, не выявило статистически значимой связи между нарушениями функции щитовидной железы и депрессией или когнитивными нарушениями. Данное исследование было крупным и обладало достаточной статистической мощностью. Его авторы сообщают о том, что в рассматриваемой группе очень пожилых людей депрессия, деменция и нарушения функции щитовидной железы встречаются относительно часто, однако связь между ними, по-видимому, чисто случайная, а не причинно-следственная [16]. В противоположность этому в выборке более молодых людей (49-71 год), в основном с нормальной функцией щитовидной железы, более высокие уровни ТТГ были связаны с более низкими результатами тестов по оценке памяти [19]. Среди многих вопросов, на которые пока не дан ответ, есть и такой: меняется ли характер связи между функцией щитовидной железы и когнитивными показателями по мере старения.
Исследования, посвященные вопросу, улучшается ли когнитивная функция на фоне терапии левотироксином при субклиническом гипотиреозе, дали противоречивые результаты. В 2 небольших рандомизированных контролируемых исследованиях, включавших 19 и 37 пациентов соответственно, сообщалось об улучшениях когнитивной функции на фоне заместительной терапии гормонами щитовидной железы при субклиническом гипотиреозе [73, 74]. Однако в 2 более крупных рандомизированных контролируемых исследованиях, включая Бирмингемское исследование функции щитовидной железы у пожилых, в которое были включены 94 пациента старше 65 лет, не выявлено улучшений в ходе проведения терапии [49, 75].
Подвижность и старческая астения
Повышенные уровни ТТГ и субклинический гипотиреоз связаны с рядом улучшений в показателях состояния здоровья у пожилых людей, в том числе показателей, связанных со снижением подвижности и старческой астенией. Среди очень пожилых людей, согласно данным Ньюкаслского исследования, у людей старше 85 лет более низкие уровни ТТГ коррелируют с возрастанием бремени заболеваемости и инвалидизации, не связанными с щитовидной железой [18]. Более того, данные из исследования здоровья ABC говорят о возможных преимуществах для здоровья у пожилых пациентов с уровнями ТТГ, лежащими в интервале значений субклинического гипотиреоза, поскольку в этой группе пожилых людей (средний возраст – 75 лет) те, у кого уровень ТТГ составлял 4,5-6,99 мМЕ/л, демонстрировали более быструю походку и лучшие показатели кардиореспираторной выносливости, чем те, у кого уровень ТТГ был ниже [76]. В Лейденском исследовании людей старше 85 лет не выявлено связи между уровнями ТТГ или FT4 в сыворотке и снижением способности к элементарным действиям по самообслуживанию у людей старше 85 лет [16]. В исследовании в Зотермеере, продольном популяционном исследовании самостоятельно обслуживающих себя пожилых мужчин, наблюдающихся амбулаторно и преимущественно с нормальной функцией щитовидной железы, более низкие уровни Т4 и Т3 были связаны с улучшением функционального статуса [19]. Показатели оценки качества жизни у пожилых не отличались между группами с нормальной функцией щитовидной железы и субклиническим гипотиреозом [49].
Данных по влиянию субклинического гипотиреоза на состояние костей сравнительно мало. В японском исследовании, где использовалась количественная ультразвуковая денситометрия костей стопы, сообщалось: хотя субклинический гипертиреоз, по-видимому, не влияет на метаболизм костной ткани, отмечалось влияние на структуру кости [77]. В исследовании MrOS не найдено связи между уровнем ТТГ и потерей костной массы, которую оценивали посредством непрерывной двухэнергетической рентгеновской асборбциометрии тазобедренного сустава, а также возрастания риска переломов при субклиническом или клиническом гипотиреозе [78]. В проспективном обсервационном исследовании в США, в ходе которого велось наблюдение за группой из 3567 человек старше 65 лет с медианой наблюдения, равной 13 годам, выявлено, что субклинический гипотиреоз был статистически значимо связан с повышенным риском перелома шейки бедра у мужчин, с отношением рисков, равным 2,31 (95% ДИ 1,25-4,27), однако у женщин такой зависимости не наблюдалось [79]. В целом в литературе мало данных, которые позволяли бы четко связать между собой клинически выраженный гипотиреоз и снижение подвижности или повышенную старческую астению Что же касается субклинического гипотиреоза, опубликованы некоторые данные, указывающие на улучшения в рассматриваемой области, по сравнению с теми, у кого функция щитовидной железы в норме. Однако эти данные противоречивы.
Долголетие
С быстрым возрастанием доли пожилых людей по всему миру факторы, связанные со здоровым старением, стали объектом интенсивных исследований. Ряд теорий связывает старение с энергетическим метаболизмом. Одна такая теория описывает механизм, который связывает продолжительность жизни организма с его размерами вследствие вариаций в величине основного обмена в покое. Другая теория предполагает, что возрастание уровня свободных радикалов, образующихся при окислительном метаболизме, ведет к отрицательным эффектам старения [80]. Гормоны щитовидной железы посредством своего влияния на метаболизм и окислительный стресс играют важнейшую роль в процессе старения и долголетии. Экспериментальные данные убедительно демонстрируют корреляцию между уровнем гормонов щитовидной железы и продолжительностью жизни. Модели долголетия у животных, как естественных долгожителей, так и генетически модифицированных, демонстрируют низкие уровни гормонов щитовидной железы [81, 82]. Возрастное легкое снижение функции щитовидной железы, по-видимому, ведет к увеличению продолжительности жизни. Многочисленные популяционные исследования продемонстрировали либо увеличение продолжительности жизни [16, 19, 83-85], либо отсутствие отрицательного влияния сниженной функции щитовидной железы [18].
Поскольку гормоны щитовидной железы прямо влияют на скорость метаболизма и, таким образом, могут играть ключевую роль во влиянии на долголетие, возможно, заместительную терапию гормонами щитовидной железы у пожилых людей с гипотиреозом нужно подбирать иначе, чем у более молодых пациентов. Однако целевые уровни ТТГ и гормонов щитовидной железы одинаковы во всех возрастных группах, и возрастные интервалы не применяются. И это несмотря на то что на самую старшую возрастную группу приходится наиболее высокая доля всех пациентов с гипотиреозом [3]. Кроме того, весьма распространено избыточное назначение гормонов щитовидной железы пожилым женщинам, а это фактор риска фибрилляции предсердий и остеопороза [86]. В Великобритании в областях с более высоким уровнем назначения левотироксина наблюдается более высокая частота фибрилляции предсердий [87]. В настоящее время нет итогового исследования терапии левотироксином у пожилых людей с гипотиреозом, где сравнивали бы различные целевые показатели ТТГ. В исследовании, посвященном изменениям дозы гормона щитовидной железы у пожилых пациентов с гипотиреозом для достижения более высокого уровня ТТГ в сыворотке крови, был сделан вывод, что подобное итоговое исследование полноценно конкурентоспособно [41].
Лечение гипотиреоза у пожилых людей
Несмотря на высокую распространенность гипотиреоза, лишь в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), в которых изучались результаты заместительной терапии левотироксином. 3 небольших РКИ у людей среднего возраста с субклиническим гипотиреозом продемонстрировали улучшения в когнитивной функции при заместительной терапии левотироксином [73, 74, 88]. 2 более крупных РКИ с более длительным периодом последующего клинического наблюдения не выявили никакого преимущества в отношении когнитивной функции при заместительной терапии левотироксином. При этом второе исследование было основано именно на данных пожилых людей в возрасте 65 лет или старше [49, 75].
Доза левотироксина, приводящая к нормализации уровня ТТГ в сыворотке крови у пожилых пациентов, ниже вследствие изменений в метаболизме тироксина при возрастном снижении безжировой массы тела [89]. На метаболизм гормонов щитовидной железы могут влиять также другие факторы: как снижение всасывания веществ, сопутствующая медикаментозная терапия и различные заболевания. Пожилые люди более восприимчивы к неблагоприятным эффектам избытка гормонов щитовидной железы, таким как фибрилляция предсердий [90] и патологические переломы вследствие остеопороза [91, 92]. Поэтому в данной группе пациентов необходима тщательная регулярная коррекция дозы левотироксина, чтобы избежать ятрогенного гипертиреоза. В наиболее крупном на сегодня исследовании 12 мес терапии левотироксином при субклиническом гипотиреозе у пожилых людей сделан вывод о том, что лечение не влияло на качество жизни или симптоматику [93]. Данное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 737 пациентов старше 65 лет с субклиническим гипотиреозом не выявило статистически значимого улучшения по 100-балльной шкале ThyPRO (Thyroid-Related Quality of Life Patient-Reported Outcome, Связанные с щитовидной железой показатели качества жизни по оценке пациентов) при терапии низкими дозами левотироксина [93]. Следовательно, в дополнение к более низкой требуемой вследствие особенностей метаболизма тироксина дозе, на основании имеющихся данных целесообразно поднять целевой уровень ТТГ в сыворотке до 6 или 7 мМЕ/л у людей старше 70-80 лет, особенно при наличии у них риска аритмий или патологических переломов, обусловленных остеопорозом.
Заключение
Гормоны щитовидной железы играют важнейшую роль в функционировании почти всех тканей организма на всех этапах его развития. Функция щитовидной железы меняется с возрастом, и эти изменения сильнее выражены в начале и в конце жизни. Имеющиеся на сегодняшний день данные говорят о том, что небольшое снижение функции щитовидной железы у пожилых людей, о чем свидетельствуют незначительное повышение уровня ТТГ в сыворотке крови и уровень FT4, близкий к нижней границе нормы, может не сопровождаться неблагоприятными исходами и на самом деле полезно для организма. В то же время повышенная функция щитовидной железы, о которой свидетельствуют низкие уровни ТТГ, требует пристального наблюдения; лечение показано, если есть признаки поражения органов-мишеней (остеопороз или фибрилляция предсердий) или если уровень сывороточного ТТГ сильно снижен. Несмотря на значительные продвижения в наших представлениях о функции щитовидной железы и экологии (главным образом вследствие совершенствования методов анализа и эпидемиологических исследований высокого качества), некоторые вопросы остаются нерешенными. В настоящее время неясно, какие именно механизмы лежат в основе изменений в функции щитовидной железы, отмечаемых у пожилых людей. Кроме того, неясно, чем являются ли эти изменения: частью здорового старения или они указывают на имеющееся заболевание.
Требуются дальнейшие исследования, чтобы понять, почему у пожилых людей меняется функция щитовидной железы и полезно ли изменение уровня гормонов щитовидной железы для здорового старения и долголетия. Небольшой дефицит гормонов щитовидной железы (или субклинический гипотиреоз) чаще встречается у пожилых людей. Однако если нормальна и, тем более, желательна для пожилого человека немного сниженная функция щитовидной железы, то принятые сегодня универсальные интервалы референсных значений гормонов щитовидной железы для взрослых людей всех возрастов должны быть пересмотрены.
Возрастные интервалы референсных значений могут быть необходимы для диагностики заболеваний щитовидной железы, с особым акцентом на их субклинические формы, а также для выбора целевых уровней ТТГ в сыворотке для пациентов, получающих заместительную терапию гормонами щитовидной железы. И, возможно, в будущем регулирование функции щитовидной железы будет стандартной практикой для достижения здоровья и долголетия.
Финансирование. Исследование не финансировалось никакими источниками.
Вклад авторов публикации. Авторы в равной степени внесли вклад в написание данной статьи.
Конфликт интересов. Отсутствует.
Автор для корреспонденции
Разви Салман (Razvi Salman) – сотрудник отделения эндокринологии больницы королевы Елизаветы Общественного фонда Национальной системы здравоохранения Института медицинской генетики Университета Ньюкасла, Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания
E-mail: salman.razvi@ncl.ac.uk
Литература/References
1. Future of an Ageing Population. URL: https://www.ageing.ox.ac.uk/ files/Future_of_Ageing_Report.pdf (date of access December 10, 2018)
2. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000; 160: 526. URL: https://doi.org/10.1001/archinte.160.4.526
3. Ingoe L., Phipps N., Armstrong G., Rajagopal A., et al. Prevalence of treated hypothyroidism in the community: analysis from general practices in north-East England with implications for the United Kingdom. Clin Endocrinol. 2017; 87: 860-4. URL: https://doi.org/ 10.1111/cen.13440
4. Hadlow N.C., Rothacker K.M., Wardrop R., Brown S.J., et al. The relationship between TSH and free T 4 in a large population is complex and nonlinear and differs by age and sex. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 2936-43. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2012-4223
5. Brown S.J., Bremner A.P., Hadlow N.C., Feddema P., et al. The log TSH-free T4 relationship in a community-based cohort is nonlinear and is influenced by age, smoking and thyroid peroxidase antibody status. Clin Endocrinol. 2016; 85: 789-96. URL: https://doi.org/10.1111/cen. 13107
6. Aggarwal N., Razvi S. Thyroid and aging or the aging thyroid? An evi-dencebased analysis of the literature. J Thyroid Res. 2013; 2013: 481287. URL: https://doi.org/10.1155/2013/481287
7. Jonklaas J., Razvi S. Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction – time to treat patients and not numbers. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. (in press)
8. Tunbridge W.M., Evered D.C., Hall R., Appleton D., et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol. 1977; 7: 481-93. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/598014. (date of access December 2, 2018)
9. Sawin C.T., Castelli W.P., Hershman J.M., McNamara P., et al. The aging thyroid. Arch Intern Med. 1985; 145: 1386. URL: https://doi. org/10.1001/archinte.1985.00360080056006
10. Chaker L., van den Berg M.E., Niemeijer M.N., Franco O.H., et al. Thyroid function and sudden cardiac death. Circulation. 2016; 134: 71322. URL: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.115.020789
11. Bensenor I.M., Goulart A.C., Lotufo P.A., Menezes P.R., et al. Prevalence of thyroid disorders among older people: results from the Sao Paulo Ageing & Health Study. Cad Saude Publica 2011; 27: 155-61. URL: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21340114. (date of access December 2, 2018)
12. Ceresini G., Lauretani F., Maggio M., Ceda G.P., et al. Thyroid function abnormalities and cognitive impairment in elderly people: results of the Invecchiare in chianti study. J Am Geriatr Soc. 2009; 57: 89-93. URL: https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2008.02080.x
13. Imaizumi M., Akahoshi M., Ichimaru S., Nakashima E., et al. Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 3365-70. URL: https://doi. org/10.1210/jc.2003-031089
14. Cappola A.R., Fried L.P., Arnold A.M., Danese M.D., et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA. 2006; 295: 1033. URL: https://doi.org/10.1001/jama.295.9.1033
15. Rodondi N., Newman A.B., Vittinghoff E., de Rekeneire N., et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events, and death. Arch Intern Med. 2005; 165: 2460. URL: https:// doi.org/10.1001/archinte.165.21.2460
16. Gussekloo J., van E.E., de C.A.J.M., Meinders A.E., et al. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA. 2004; 292: 2591. URL: https://doi.org/10.1001/jama.292.21.2591
17. Wilson S., Parle J.V., Roberts L.M., Roalfe A.K., et al. Prevalence of subclinical thyroid dysfunction and its relation to socioeconomic deprivation in the elderly: a community-based crosssectional survey. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 4809-16. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2006-1557
18. Pearce S.H.S., Razvi S., Yadegarfar M.E., Martin-Ruiz C., et al. Serum thyroid function, mortality and disability in advanced old age: the Newcastle 85+ study. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 4385-94. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2016-1935
19. van den Beld A.W., Visser T.J., Feelders R.A., Grobbee D.E., et al. Thyroid hormone concentrations, disease, physical function, and mortality in elderly men. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 6403-9. URL: https:// doi.org/10.1210/jc.2005-0872
20. De Jongh R.T., Lips P., Van Schoor N.M., Deeg D.J.H., et al. Endogenous subclinical thyroid disorders, physical and cognitivefunction, depression, and mortality in older individuals. Eur J Endocrinol. 2011; 165: 545-54. URL: https://doi.org/10.1530/EJE-11-0430
21. Surks M.I., Hollowell J.G. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the U.S. population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 4575-82. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2007-1499
22. Kahapola-Arachchige K.M., Hadlow N., Wardrop R., Lim E.M., et al. Agespecific TSH reference ranges have minimal impact on the diagnosis of thyroid dysfunction. Clin Endocrinol. 2012; 77: 773-9. URL: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2012.04463.x
23. Ceresini G., Ceda G.P., Lauretani F., Maggio M., et al. Thyroid status and 6-year mortality in elderly people living in a mildly iodine-deficient area: the aging in the chianti area study. J Am Geriatr Soc. 2013; 61: 868-74. URL: https://doi.org/10.1111/jgs.12267
24. Hansen P.S., Brix T.H., Sorensen T.I.A., Kyvik K.O., et al. Major genetic influence on the regulation of the pituitary-thyroid axis: a study of healthy Danish twins. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1181-7. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2003-031641
25. Garber J.R., Cobin R.H., Gharib H., Hennessey J.V., et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid. 2012; 22: 1200-35. URL: https://doi.org/10.1089/ thy.2012.0205
26. Okosieme O., Gilbert J., Abraham P., Boelaert K., et al. Management of primary hypothyroidism: statement by the British thyroid association executive committee. Clin Endocrinol. 2016; 84: 799-808. URL: https://doi.org/10.1111/cen.12824
27. Andersen S., Bruun N.H., Pedersen K.M., Laurberg P. Biologic variation is important for interpretation of thyroid function tests. Thyroid. 2003; 13: 1069-78. URL: https://doi.org/10.1089/105072503770867237
28. Baloch Z., Carayon P., Conte-Devolx B., Demers L.M., et al. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid. 2003; 13: 3-3. URL: https://doi.org/10.1089/105072503321086962
29. Jensen E., Petersen P.H., Blaabjerg O., Hansen P.S., et al. Establishment of a serum thyroid stimulating hormone (TSH) reference interval in healthy adults. The importance of environmental factors, including thyroid antibodies. Clin Chem Lab Med. 2004; 42: 824-32. URL: https:// doi.org/10.1515/CCLM.2004.136
30. Dickey R.A., Wartofsky L., Feld S. Optimal thyrotropin level: Normal ranges and reference intervals are not equivalent. Thyroid. 2005; 15: 1035-9. URL: https:// doi.org/10.1089/thy.2005.15.1035
31. Surks M.I., Goswami G., Daniels G.H. The thyrotropin reference range should remain unchanged. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5489-96. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0170
32. Andersen S., Pedersen K.M., Bruun N.H., Laurberg P. Narrow individual variations in serum T 4 and T 3 in Normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1068-72. URL: https://doi.org/10.1210/jcem.87.3.8165
33. Waring A.C., Harrison S., Samuels M.H., Ensrud K.E., et al. Thyroid function and mortality in older men: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 862-70. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2684
34. Bremner A.P., Feddema P., Leedman P.J., Brown S.J., et al. Age-related changes in thyroid function: a longitudinal study of a community-based cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 1554-62. URL: https:// doi.org/10.1210/jc.2011-3020
35. Mammen J.S., McGready J., Ladenson P.W., Simonsick E.M. Unstable thyroid function in older adults is caused by alterations in both thyroid and pituitary physiology and is associated with increased mortality. Thyroid. 2017; 27: 1370-7. URL: https://doi.org/10.1089/thy.2017. 0211
36. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D., Hannon W.H., et al. Serum TSH, T 4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and nutrition examination survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 489-99. URL: https://doi. org/10.1210/jcem.87.2.8182
37. Vadiveloo T., Donnan P.T., Murphy M.J., Leese G.P. Age- and gender-specific TSH reference intervals in people with no obvious thyroid disease in Tayside, Scotland: the thyroid epidemiology, audit, and research study (TEARS). J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 1147-53. URL: https:// doi.org/10.1210/jc.2012-3191
38. Wartofsky L., Dickey R.A. The evidence for a narrower thyrotropin reference range is compelling. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5483-8. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0455
39. Vanderpump M.P.J., Tunbridge W.M.G., French J.M., Appleton D., et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol. 1995; 43: 55-68. URL: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1995.tb01894.x
40. Walsh J.P., Bremner A.P., Feddema P., Leedman P.J., et al. Thyrotropin and thyroid antibodies as predictors of hypothyroidism: a 13-year, longitudinal study of a community-based cohort using current immunoassay techniques. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 1095-104. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2009-1977
41. Razvi S., Ingoe L., Ryan V., Pearce S.H.S., et al. Study of optimal replacement of thyroxine in the elderly (SORTED) – results from the feasibility randomised controlled trial. Thyroid Res. 2016; 9: 5. URL: https:// doi.org/10.1186/s13044-016-0034-x
42. Boucai L., Hollowell J.G., Surks M.I. An approach for development of age-, gender-, and ethnicity-specific thyrotropin reference limits. Thyroid. 2011; 21: 5-11. URL: https://doi.org/10.1089/thy.2010.0092
43. Bensenor I., Lotufo P., Diaz-Olmos P.A. Hypothyroidism in the elderly: diagnosis and management. Clin Interv Aging. 2012; 7: 97. URL: https://doi.org/10.2147/CIA.S23966
44. Carle A., Pedersen I.B., Knudsen N., Perrild H., et al. Hypothyroid symptoms fail to predict thyroid insufficiency in old people: a population-based case-control study. Am J Med. 2016; 129: 1082-92. URL: https:// doi.org/10.1016/j.amjmed.2016.06.013
45. Doucet J., Trivalle C., Chassagne P., Perol M.-B., et al. Does age play a role in clinical presentation of hypothyroidism? J Am Geriatr Soc. 1994; 42: 984-6. URL: https://doi.org/10.1111/ j.1532-5415.1994.tb06592.x
46. Bahemuka M., Hodkinson H.M. Screening for hypothyroidism in elderly inpatients. Br Med J. 1975; 2: 601-3. URL: https://doi.org/10.1136/ bmj.2.5971.601
47. Lloyd W.H., Goldberg I.J. Incidence of hypothyroidism in the elderly. Br Med J. 1961; 2: 1256-9.
48. Ono Y., Ono S., Yasunaga H., Matsui H., et al. Clinical characteristics and outcomes of myxedema coma: analysis of a national inpatient database in Japan. J Epidemiol. 2017; 27: 117-22. URL: https:// doi.org/10.1016/j.je.2016.04.002
49. Jorde R., Waterloo K., Storhaug H., Nyrnes A., et al. Neuropsychological function and symptoms in subjects with subclinical hypothyroidism and the effect of thyroxine treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 145-53. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1775
50. Javed Z., Sathyapalan T. Levothyroxine treatment of mild subclinical hypothyroidism: a review of potential risks and benefits. Ther Adv Endocrinol Metab. 2016; 7: 12-23. URL: https://doi.org/10.1177/ 2042018815616543
51. Taylor P.N., Iqbal A., Minassian C., Sayers A., et al. Falling threshold for treatment of borderline elevated thyrotropin levels-balancing benefits and risks. JAMA Intern Med. 2014; 174: 32. URL: https://doi.org/10.1001/ jamainternmed.2013.11312
52. Razvi S., Jabbar A., Pingitore A., Danzi S., et al. Thyroid hormones and cardiovascular function and diseases. J Am Coll Cardiol. 2018; 71: 1781-96. URL: https://doi.org/10.1016/jjacc.2018.02.045
53. Biondi B., Cooper D.S. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev. 2008; 29: 76-131. URL: https://doi.org/ 10.1210/er.2006-0043
54. Ochs N., Auer R., Bauer D.C., Nanchen D., et al. Metaanalysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med. 2008; 148: 832-45. URL: https:// doi.org/10.7326/0003-4819-148-11-200806030-00225
55. Razvi S., Shakoor A., Vanderpump M., Weaver J.U., et al. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 2998-3007. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2008-0167
56. Jabbar A., Pingitore A., Pearce S.H.S., Zaman A., et al. Thyroid hormones and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2016; 14: 39-55. URL: https://doi.org/10.1038/nrcardio.2016.174
57. Gencer B., Collet T.-H., Virgini V., Bauer D.C., et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events. Circulation. 2012; 126: 1040-9. URL: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.096024
58. Chaker L., Baumgartner C., den Elzen W.P.J., Ikram M.A., et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of stroke events and fatal stroke: an individual participant data analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: 2181-91. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2015-1438
59. Asher R. Myxoedematous madness. Br Med J. 1949; 2: 555-62.
60. Lansing R.W., Trunnell J.B. Electroencephalographic changes accompanying thyroid deficiency in Man1. J Clin Endocrinol Metab. 1963; 23: 470-80. URL: https://doi.org/10.1210/jcem-23-5-470
61. Ladenson P.W., Stakes J.W., Ridgway E.C. Reversible alteration of the visual evoked potential in hypothyroidism. Am J Med. 1984; 77: 1010-4. URL: https://doi.org/10.1016/0002-9343(84)90180-3
62. Osterweil D., Syndulko K., Cohen S.N., Pettier-Jennings P.D., et al. Cognitive function in non-demented older adults with hypothyroidism. J Am Geriatr Soc. 1992; 40: 325-35. URL: https://doi.org/10.1111/ j.1532-5415.1992.tb02130.x
63. Mennemeier M., Garner R.D., Heilman K.M. Memory, mood and measurement in hypothyroidism. J Clin Exp Neuropsychol. 1993; 15: 82231. URL: https://doi.org/10.1080/01688639308402598
64. Clarnette R.M., Patterson C.J. Hypothyroidism: does treatment cure dementia? J Geriatr Psychiatry Neurol. 1994; 7: 23-7. URL: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8192826 (date of access December 6, 2018)
65. Dugbartey A.T. Neurocognitive aspects of hypothyroidism. Arch Intern Med. 1998; 158: 1413-8. URL: https://doi.org/10.1001/ archinte.158.13.1413
66. Monzani F., Guerra P., Caracciol N., Pruneti C.A., et al. Subclinical hypothyroidism: neurobehavioral features and beneficial effect of l-thyroxine treatment. Clin Investig. 1993; 71: 367-71. URL: https:// doi.org/10.1007/BF00186625
67. Baldini I.M., Vita A., Mauri M.C., Amodei V., et al. Psychopathological and cognitive features in subclinical hypothyroidism. Prog Neu-ropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997; 21: 925-35. URL: https:// doi.org/10.1016/S0278-5846(97)00089-4
68. del Ser Quijano T., Delgado C., Martinez Espinosa S., Vazquez C. [Cognitive deficiency in mild hypothyroidism]. Neurologia (Barcelona, Spain). 2000; 15: 193-8.
69. Cook S.E., Nebes R.D., Halligan E.M., Burmeister L.A., et al. Memory impairment in elderly individuals with a mildly elevated serum TSH: the role of processing resources, depression and cerebrovascular disease. Aging Neuropsychol Cogn. 2002; 9: 175-83. URL: https:// doi.org/10.1076/anec.9.3.175.9610
70. Manciet G., Dartigues J.F., Decamps A., Gateau P.B., et al. The PA-QUID survey and correlates of subclinical hypothyroidism in elderly community residents in the south west of France. Age Ageing. 1995; 24: 235-41. URL: https://doi.org/10.1093/ ageing/24.3.235
71. Luboshitzky R., Oberman A.S., Kaufman N., Reichman N., et al. Prevalence of cognitive dysfunction and hypothyroidism in an elderly community population. Isr J Med Sci. 1996; 32: 60-5.
72. Park Y.J., Lee E.J., Lee Y.J., Choi S.H., et al. Subclinical hypothyroidism (SCH) is not associated with metabolic derangement, cognitive impairment, depression or poor quality of life (QoL) in elderly subjects. Arch Gerontol Geriatr. 2010; 50: e68-73. URL: https://doi.org/10.1016/ J.ARCHGER.2009.05.015
73. Jaeschke R., Guyatt G., Gerstein H., Patterson C., et al. Does treatment withl-thyroxine influence health status in middle-aged and older adults with subclinical hypothyroidism? J Gen Intern Med. 1996; 11: 744-9. URL: https://doi.org/10.1007/BF02598988
74. Nystrom E., Caidahl K., Fager G., Wikkelso C., et al. A double-blind cross-over 12-month study of L-thyroxine treatment of women with “subclinical” hypothyrodism. Clin Endocrinol. 1988; 29: 63-76. URL: https:// doi.org/10.1111/j.1365-2265.1988.tb00250.x
75. Parle J., Roberts L., Wilson S., Pattison H., et al. A randomized controlled trial of the effect of thyroxine replacement on cognitive function in community-living elderly subjects with subclinical hypothyroidism: the Birmingham elderly thyroid study. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 3623-32. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2009-2571
76. Simonsick E.M., Newman A.B., Ferrucci L., Satterfield S., et al. Subclinical hypothyroidism and functional mobility in older adults. Arch Intern Med. 2009; 169: 2011-7. URL: https://doi.org/10.1001/archin-ternmed.2009.392
77. Nagata M., Suzuki A., Sekiguchi S., Ono Y., et al. Subclinical hypothyroidism is related to lower heel QUS in postmenopausal women. Endocr J. 2007; 54: 625-30. URL: https://doi.org/ 10.1507/END0CRJ.K06-201
78. Waring A.C., Harrison S., Fink H.A., Samuels M.H., et al. A prospective study of thyroid function, bone loss, and fractures in older men: the MrOS study. J Bone Miner Res. 2013; 28: 472-9. URL: https:// doi.org/10.1002/jbmr.1774
79. Lee J.S., Buzkova P., Fink H.A., Vu J., et al. Subclinical thyroid dysfunction and incident hip fracture in older adults. Arch Intern Med. 2010; 170: 1876-83. URL: https://doi.org/10.1001/ archinternmed.2010.424
80. Jansen S.W., Akintola A.A., Roelfsema F., van der Spoel E., et al. Human longevity is characterised by high thyroid stimulating hormone secretion without altered energy metabolism. Sci Rep. 2015; 5: 11525. URL: https://doi.org/10.1038/srep11525
81. Buffenstein R. The naked mole-rat: a new long-living model for human aging research. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005; 60: 1369-77. URL: https://doi.org/10.1093/gerona/60.11.1369
82. Vergara M., Smith-Wheelock M., Harper J.M., Sigler R., et al. Hormone-treated snell dwarf mice regain fertility but remain long lived and disease resistant. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004; 59: 1244-50.
83. Rozing M.P., Houwing-Duistermaat J.J., Slagboom P.E., Beekman M., et al. Familial longevity is associated with decreased thyroid function. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 4979-84. URL: https://doi. org/10.1210/jc.2010-0875
84. Ceresini G., Marina M., Lauretani F., Maggio M., et al. Relationship between circulating thyroid-stimulating hormone, free thyroxine, and free triiodothyronine concentrations and 9-year mortality inEuthyroid elderly adults. J Am Geriatr Soc. 2016; 64: 553-60. URL: https:// doi.org/10.1111/jgs.14029
85. Yeap B.B., Alfonso H., Hankey G.J., Flicker L., et al. Higher free thyroxine levels are associated with all-cause mortality in euthyroid older men: the health in men study. Eur J Endocrinol. 2013; 169: 401-8. URL: https:// doi.org/10.1530/EJE-13-0306
86. Mammen J.S., McGready J., Oxman R., Chia C.W., et al. Thyroid hormone therapy and risk of thyrotoxicosis in community-resident older adults: findings from the Baltimore longitudinal study of aging. Thyroid. 2015; 25: 979-86. URL: https://doi.org/ 10.1089/thy.2015.0180
87. Razvi S., Korevaar T., Taylor P. Trends, determinants and associations of treated hypothyroidism in the United Kingdom, 2005-2014. Thyroid 2018; 2018: 0251. URL: https://doi.org/10.1089/thy.2018.0251
88. Samuels M.H., Schuff K.G., Carlson N.E., Carello P., et al. Health status, psychological symptoms, mood, and cognition in L-thyroxine-treated hypothyroid subjects. Thyroid. 2007; 17: 249-58. URL: https://doi.org/ 10.1089/thy.2006.0252
89. Rosenbaum R.L., Barzel U.S. Levothyroxine replacement dose for primary hypothyroidism decreases with age. Ann Intern Med. 1982; 96: 53-5. URL: https://doi.org/10.7326/0003-4819-96-1-53
90. Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A., Belanger A.J., et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994; 331: 1249-52. URL: https://doi.org/10.1056/ NEJM199411103311901
91. Bauer D.C., Ettinger B., Nevitt M.C., Stone K.L. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med. 2001; 134: 561-8. URL: https://doi.org/10.7326/0003-4819-134-7-200104030-00009
92. Flynn R.W., Bonellie S.R., Jung R.T., MacDonald T.M., et al. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 186-93. URL: https://doi.org/10.1210/ jc.2009-1625
93. Stott D.J., Rodondi N., Kearney P.M., Ford I., et al. Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2017; 376: 2534-44. URL: https://doi.org/10. 1056/NEJMoa1603825