Качество жизни

Пациенты с гипопаратиреозом, получающие традиционную терапию препаратами кальция и активными формами витамина D, часто жалуются на снижение качества жизни (КЖ) [1, 2, 4]. К этим жалобам относятся физические симптомы, такие как усталость; нервно-мышечные жалобы, такие как слабость, колики, парестезии и судороги; неспособность сконцентрироваться или сфокусироваться, часто описываемая как «спутанность сознания», а также нарушения в эмоциональной сфере — тревожность, депрессия и расстройства личности, которые зачастую являются преходящими и могут быть не замечены за другими симптомами. В недавних исследованиях предпринималась попытка оценить характер и распространенность нарушений КЖ при гипопаратиреозе [7, 11, 113, 120, 157]. В сравнении со здоровой контрольной группой или с пациентами, перенесшими операцию на щитовидной железе, но имеющими сохранную функцию паращитовидных желез, у пациентов с послеоперационным гипопаратиреозом отмечались значительно более высокие оценки общих жалоб [113], низкие баллы общих физических показателей по краткому опроснику оценки КЖ пациента из 36 пунктов (SF36) и снижение мышечной функции [111]. Сниженные показатели КЖ также наблюдались в реестрах и опросах у пациентов из Норвегии [7], Дании [8, 9] и США [120]. Наконец, у пациентов с развившимся послеоперационным гипопаратиреозом отмечались более низкие показатели КЖ, чем ожидались здоровыми людьми, изучившими описание заболевания, и опытными хирургами (специалистами по эндокринной хирургии) [157].

Когда чПТГ(1–34) и рчПТГ(1–84) стали доступны, появилась надежда, что замещение отсутствующего гормона восстановит КЖ у пациентов с гипопаратиреозом. Действительно, многие пациенты получавшие синтетический чПТГ отмечали улучшение самочувствия в сравнении с исходным (традиционная терапия). Однако несмотря на такие отдельные благоприятные сообщения, результаты исследований влияния синтетического чПТГ на КЖ были непоследовательными. В открытом неконтролируемом исследовании Колумбийского университета, Нью-Йорк, США, КЖ оценивалось по опроснику SF-36 и было низким, независимо от исходного состояния, несмотря на приемлемые уровни сывороточного кальция в ответ на традиционную терапию [158, 159]. Во всех случаях через один и два года произошло значительное улучшение в ответ на терапию рчПТГ(1–84) [158]. У лиц, получавших лечение в течение пяти лет, КЖ становилось лучше в течение всего периода исследования [159]. Аналогичные изменения были отмечены в итальянском исследовании, где применялись двукратные суточные инъекции рчПТГ(1–84) [160]. Однако изначально у многих пациентов была гипокальциемия, скорректированная во время исследования [160]. Таким образом, улучшение самочувствия в некоторой степени может быть связано с адекватным контролем кальциемии.

В отличие от удивительно положительных результатов открытых исследований, описанных выше, в датском двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентов с относительно хорошо контролируемым гипопаратиреозом было обнаружено, что у лиц, получавших рчПТГ(1–84), отмечался меньший прирост показателей SF-36, чем у получавших плацебо, и худшие показатели некоторых функциональных мышечных тестов [161]. Однако у многих пациентов, получавших рчПТГ(1–84), в этом исследовании развилась гиперкальциемия, которая могла негативно сказаться на их самочувствии. Предварительный анализ исследования REPLACE показал улучшение показателей качества жизни при лечении рчПТГ(1–84). Однако различия между группами не были значимыми [162].

Для лучшего понимания природы и степени нарушений КЖ, индивидуальных различий, связи с отклонениями биохимических показателей (если таковые имеются) и методами лечения необходимы дальнейшие исследования. Для достижения этой цели важно разработать более эффективные, специфические для гипопаратиреоза инструменты оценки качества жизни.

Перспективы

За 25 лет, прошедших с момента первых исследований терапии синтетическим чПТГ, наши знания о гипопаратиреозе значительно расширились. Несмотря на редкость заболевания, стимулом для проведения дальнейших исследований послужил тот факт, что гипопаратиреоз был одним из последних классических дефицитных заболеваний, не имевших заместительной гормональной терапии. Это ироничный исторический факт, ведь впервые последовательность аминокислот в ПТГ была описана в конце 1960-х годов [163], и это был второй пептидный гормон после инсулина, для которого был разработан иммуноферментный анализ типа «сэндвич» [164]. Спустя почти 50 лет наконец появилась одобренная заместительная терапия гипопаратиреоза.

Результатом недавно появившегося интереса к этому расстройству стало увеличение информации о заболеваемости, распространенности и естественном течении гипопаратиреоза. Значительно улучшилось наше понимание генетических основ многих редких вариантов заболевания. Такой подход не только прибавил нам знаний о редких генетических мутациях, являющихся причиной гипопаратиреоза, но также дал нам представление о действиях ПТГ на молекулярном уровне и его клеточных функциях в нормальных условиях.

Опыт применения рчПТГ(1–84) в терапии гипопаратиреоза свидетельствует о возможности поддержания уровня сывороточного кальция дозами препаратов кальция и активных форм витамина D, которые значительно снижаются относительно показателей до начала лечения. Наблюдалось лишь умеренное влияние на экскрецию кальция с мочой, восстановление аномальных скелетных гистоморфометрических параметров и КЖ. Эксперты «оживили» новые знания о гипопаратиреозе, предложив руководства по диагностике и лечению этого заболевания [5, 6].

Если смотреть в будущее, есть некоторые вопросы, требующие углубленного понимания и знаний, в том числе вопросы, связанные с тем, какие пациенты подходят для лечения недавно одобренным рчПТГ(1–84). Хотя пациентам с легкой формой заболевания часто подходит лечение пероральными препаратами кальция и/или активными формами витамина D, пациентам с более выраженным проявлениями требуются большие дозы этих препаратов, что вызывает опасения относительно долгосрочных осложнений, таких как образование кальцификатов в почках, головном мозге и суставах. Более того, традиционная терапия не восполняет существующий гормональный дефицит. Некоторые эксперты также обращают внимание на снижение качества жизни, отмечаемое во многих исследованиях, использующих общие показатели, такие как шкала КЖ SF-36, что частично обусловлено отсутствием ПТГ.

Показанием к применению одобренных FDA препаратов рчПТГ(1–84) целевыми пациентами является невозможность хорошего контроля на традиционной терапии. Хотя формулировка «хороший контроль» — объект споров, на Первой Международной конференции по вопросам ведения гипопаратиреоза было рассмотрено шесть конкретных ситуаций, любая из которых требует терапии рчПТГ(1–84) (модуль 4) [123]. С течением времени эти руководства будут дополняться, они не должны быть правилами, но могут помочь практикующему врачу определить наилучший курс действий в отношении конкретного пациента. Данные об эффективности терапии рчПТГ(1–84) в предупреждении долгосрочных осложнений гипопаратиреоза являются недостаточными, а данные о безопасности в крупных когортах пациентов, особенно у детей, отсутствуют. Текущие траты на лечение рчПТГ(1–84) и комплаенс в отношении инъекционных форм являются потенциальными препятствиями к его использованию. Для определения лучшей терапевтической схемы лечения пациентов с гипопаратиреозом необходимы долгосрочные многоцентровые контролируемые испытания.

Модуль 4 | Показания к терапии рчПТГ(1–84)

Экспертное заключение Первой Международной конференции по вопросам лечения гипопаратиреоза относительно руководства по использованию полноразмерного рекомбинантного паратиреоидного гормона человека (рчПТГ(1–84)) [6]:
• неадекватный контроль сывороточного кальция с развитием гипокальциемии или неустойчивые колебания от гипокальциемии к гиперкальциемии у пациентов находящихся на традиционной терапии;
• ежедневная потребность в дозах препаратов кальция > 2,5 г или активных форм витамина D > 1,5 мкг для кальцитриола и > 3,0 мкг для альфакальцидола;
• доказательства поражения почек при гиперкальциурии, нефрокальциноз, нефролитиаз или снижение клиренса креатинина у пациентов, находящихся на традиционной терапии;
• гиперфосфатемия или количество производных фосфатов кальция > 55 мг²/дл² (или > 4,4 ммоль²/л²) у пациентов, находящихся на традиционной терапии;
• гастроинтестинальные заболевания или состояния после бариатрических хирургических вмешательств, ассоциированные с мальабсорбцией;
• снижение качества жизни у пациентов, находящихся на традиционной терапии.

Кроме того, более детальный анализ состояния скелета при помощи новых технологий, таких как высокочувствительная периферическая количественная КТ, оценка трабекулярного костного индекса и референсной точки твердости (reference point indentation, RPI) могут обеспечить понимание изменений качества кости при гипопаратиреозе. Для понимания долгосрочного влияния рчПТГ(1–84), необходимо глубокое понимание естественного течения гипопаратиреоза, скелетной динамики, качества кости, функции почек, КЖ и известных осложнений этого заболевания. В отношении долгосрочных исследований заслуживает изучения идея о том, что рчПТГ(1–84) может повлиять на обратное развитие или сокращение эктопических кальцификатов в мягких тканях. Другим, вероятно, важным направлением является выполнимость и применимость новых систем введения (в том числе трансдермального пластыря, помпы для длительных инфузий и пероральных форм чПТГ), а также аналогов и агонистов ПТГ [165, 166].

Вооружившись достижениями последнего десятилетия и заметным интересом к этой орфанной болезни, мы, вероятно, узнаем больше не только о заболевании, но и о многих важных и разнообразных функциях ПТГ.

источник