Ведение пациентов
Традиционная терапия
Традиционная терапия у взрослых с гипопаратиреозом включает пищевые добавки кальция или активных форм витамина D [используется кальцитриол или альфакальцидол (1α(OH)D3; модуль 3)], а также их комбинации. Лечение нацелено на увеличение абсорбции кальция в кишечнике, что позволяет повысить концентрацию кальция в сыворотке крови (рис. 1). Целью ведения хронических пациентов является профилактика признаков и симптомов гипокальциемии, а также снижение риска долгосрочных осложнений (табл. 2,3) [5, 6]. Лечение направлено на достижение нормальных уровней сывороточного кальция (~8.0–8.5 мг/дл [2,0–2,12 миллимоль]) и кальция в моче.
Пациентам часто требуется не менее 1 г элементарного кальция в сутки, разделенного на несколько приемов. Наименее дорогостоящим препаратом является карбонат кальция (40 % кальция по массе). Поскольку эффективность абсорбции зависит от рН в желудке, его следует принимать во время еды. Альтернативами карбонату кальция являются цитрат кальция, глюконат кальция и лактат кальция, но они предполагают употребление большего количества таблеток, поскольку содержание элементарного кальция в них относительно мало. Цитрат кальция рекомендован пациентам с ахлогидрией (нарушение секреции желудочной кислоты) или пациентам, получающим ингибиторы протонной помпы. Острая тяжелая гипокальциемия лечится внутривенным введением глюконата кальция [5, 6].
В лечении гипопаратиреоза используются различные метаболиты и аналоги витамина D (модуль 3). Хотя возможно использование высоких доз предшественников витамина D — эргокальциферола (витамин D2) и холекальциферола (витамин D3), такое лечение не является общепринятым и может привести к продолжительной гиперкальциемии из-за длительного периода полувыведения. Использование активных форм витамина D — кальцитриола (1,25(OH)2D) или альфакальцидола (1α(OH)D3) — является предпочтительным, поскольку они напрямую воздействуют на желудочно-кишечный тракт, увеличивая абсорбцию кальция в кишечнике, а также быстрее действуют и имеют более короткий период полувыведения [127]. Альфакальцидол, как и кальцитриол, титруют до достижения целевых сывороточных концентраций кальция, находящихся в пределах низконормальных значений или немного не достигающих нижней границы нормы.
Новорожденные и дети раннего возраста должны получать кальцитриол (дозируется в зависимости от веса, 0,01–0,04 мкг/кг/сут); некоторые центры также дают препараты карбоната кальция (20–40 мг/кг/сут), разделяя их на два или три приема. Дети старшего возраста обычно получают взрослые дозы активных форм витамина D [128].
Модуль 3 | Метаболизм витамина D
Предшественники витамина D образуются в результате превращения холестерина в холекальциферол (витамин D3) путем химической реакции, которая протекает в коже под действием средневолнового УФ-излучения. Холекальциферол и эргокальциферол (витамин D2) могут поступать с пищей, но лишь немногие продукты (такие как жирная рыба) содержат их в достаточном количестве. Биологически неактивные холекальциферол и эргокальциферол активируются двумя этапами гидроксилирования. В ходе гидроксилирования в печени до кальциферола (25(ОН)холекальциферол) или до 25(ОН)эргокальциферола (вместе известны как 25(ОН)D) образуется стабильный предшественник активного гормона, который в клинической практике обычно измеряется для получения информации об уровне витамина D. Дальнейшее гидроксилирование 25(ОН)D в почках до кальцитриола (также известного как 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D) — активной формы витамина D — является этапом с ограниченной скоростью, которая повышается паратиреоидным гормоном и снижается фактором роста фибробластов 23 (FGF-23). Лечение гипопаратиреоза часто включает кальцитриол или альфакальцидол (1α(OH)D3), последнему из которых требуется биоактивация в печени путем 25-гидроксилирования.
Аналоги ПТГ
Хотя традиционная терапия активными формами витамина D и кальциевыми добавками может восстановить уровень сывороточного кальция, она не восполняет другие функции ПТГ, такие как ремоделирование кости или реабсорбция кальция почками. Кроме того, традиционное лечение ассоциировано с гиперкальциурией, которая повышает риск развития нефрокальциноза и камней в почках. Для создания более физиологичной альтернативы традиционной терапии в исследованиях, основанных на замещении ПТГ, был впервые предложен синтетический человеческий ПТГ (1–34) (чПТГ(1–34)) — биологически активный амино-концевой фрагмент полноразмерного пептида ПТГ. Активный N-концевой фрагмент, как и полноразмерный 84-аминокислотный пептид, связываются с рецептором ПТГ I типа (PTH1R, ПТГ1Р) и активируют его.
чПТГ(1–34). Синтетический чПТГ использовался в первых клинических испытаниях гормональной заместительной терапии гипопаратиреоза. В этих исследованиях биологически активный фрагмент чПТГ(1–34) создавался в лабораторных условиях, поскольку на момент начала исследований в 1992 году еще не существовало коммерчески доступного гормона. Синтетический чПТГ(1–34) назначался без кальцитриола, тиазидных диуретиков или фосфат-связывающих препаратов и титровался до низконормальных значений сывороточного кальция или значений чуть ниже нормы, а также до нормального уровня экскреции кальция с мочой. Различные схемы назначения чПТГ(1–34) оценивались в долгосрочных и краткосрочных исследованиях [61, 62, 129–133]. В первых исследованиях подтвердилось преимущество однократной ежедневной подкожной инъекции чПТГ(1–34) над традиционной терапией [132]. Фосфатурическое и кальцийсберегающее воздействие чПТГ(1–34) на почки уменьшало уровни фосфатов в сыворотке крови и экскрецию кальция с мочой в сравнении с традиционной терапией в течение 10-недельного периода [132]. Заместительная терапия чПТГ(1–34) в сравнении с традиционной терапией также изучалась в трехлетнем рандомизированном контролируемом исследовании у взрослых и детей [129, 131].
Сравнение однократного и двукратного введения чПТГ(1–34) у взрослых и детей показало, что повышение частоты инъекций значительно снижает необходимую суточную дозу [62,130]. При двукратном введении чПТГ происходило снижение маркеров ремоделирования кости, и устанавливались более физиологичные уровни сывороточного кальция и магния с меньшими колебаниями к концу дня по сравнению с однократным введением препарата. В трехлетнем рандомизированном контролируемом исследовании у детей сравнивалась традиционная терапия и лечение двукратными подкожными инъекциями чПТГ(1–34), дозы которых титровались до достижения целевых уровней кальция и фосфора в сыворотке и моче [131]. В обеих группах испытуемых средние уровни сывороточного кальция были немного ниже нормального диапазона; средний уровень экскреции кальция с мочой, минеральная плотность костей поясничного отдела и всего тела, а также показатели роста и массы находились в пределах нормальных значений и не различались между группами [129,131]. Уровни кальцитриола у детей, получавших инъекции чПТГ(1–34) дважды в день, были выше, чем у находившихся на традиционной терапии [131]. Это исследование показывает, что лечение чПТГ(1–34) является безопасным и эффективным в поддержании стабильного метаболизма кальция у детей с гипопаратиреозом и обеспечивает нормальный линейный рост в течение трех лет.
У 27 взрослых с гипопаратиреозом в трехлетнем рандомизированном открытом исследовании традиционную терапию сравнивали с двукратным суточным введением чПТГ(1–34) [129]. Уровни сывороточного кальция в обеих группах поддерживались в значениях чуть ниже нормальных. Хотя средний уровень экскреции кальция с мочой неизменно находился в норме в группе, получавшей чПТГ(1–34), и превышал норму группе, получавшей традиционное лечение, значения между группами существенно не различались. Содержание минералов в кости и минеральная плотности кости, измеряемые дважды в год, не различались между группами [129]. Лечение препаратами чПТГ(1–34) у взрослых с гипопаратиреозом в течение трех лет безопасно и эффективно поддерживало уровни сывороточного кальция в диапазоне значений чуть ниже нормы и низконормальных и не сопровождалось гиперкальциурией.
С целью дальнейшего улучшения метаболического контроля у взрослых и детей, имеющих гипопаратиреоз различной этиологии, было изучено помповое введение чПТГ(1–34) в сравнении с двукратными суточными инъекциями [61, 133]. Микроболюсно (0,1 мкг) чПТГ(1–34) подавался с интервалами от 2 до 8 доз в час, что соответствовало диапазону 4,8–19,2 мкг в день — одной трети суточной дозы, поступающей при двукратной инъекционной терапии. Помповое введение чПТГ(1–34) в отличие от двукратного ежедневного введения снижало колебания уровня сывороточного кальция, а также более чем на > 50 % уровень кальция в моче у взрослых с послеоперационным гипопаратиреозом [133]. В группе с помпой сывороточные концентрации магния были повышены, а маркеры резорбции кости понижены [133]. Хотя у помповой подачи имелись клинические преимущества, она требовала помощи опытного специалиста с квалификацией в области ведения пациентов с гипопаратиреозом и работы с помповыми устройствами. У детей с врожденным гипопаратиреозом (аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа или мутация в гене CASR), помповая подача чПТГ(1–34) в сравнении с двукратными ежедневными инъекциями приводила к почти полной нормализации средних уровней сывороточного кальция (2,02 ± 0,05 ммоль/л против 1,88 ± 0,03 ммоль/л; P < 0.05), незначительному снижению уровней экскретируемого кальция в моче (5,17 ± 1,10 ммоль/сут в сравнении с 6,67 ± 0,76 ммоль/сут; Р = 0,3) и значительному снижению уровней маркеров ремоделирования кости [61]. Во время помповой терапии повышались уровни магния в сыворотке крови, снижалась экскреция магния с мочой, в связи с чем разрешалось сокращение приема пищевых добавок с магнием [61,133].
Трое детей с гипопаратиреозом (два брата с аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа и один ребенок с идиопатическим гипопаратиреозом), нечувствительные к традиционной терапии, успешно реагировали на постоянное подкожное введение чПТГ(1–34) в течение трех лет. Двоим пациентам с аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа требовались значительно большие дозы, чем ребенку с идиопатическим гипопаратиреозом [134].
Внезапное прекращение терапии чПТГ(1–34) может привести к гипокальциемии, а пациентам могут потребоваться дозы кальция и кальцитриола, значительно превышающие базальные [135]. Постепенное прекращение приема чПТГ(1–34) — более безопасный выход для пациентов, переходящих на традиционную терапию.
В 2002 году чПТГ(1–34) был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US FDA) для лечения остеопороза у взрослых. Ограничения на продолжительность лечения до 2 лет и на его использование у детей дают возможность применения его в длительной заместительной терапии гипопаратиреоза только в качестве препарата «off-label» («вне инструкции»).
Рекомбинантный чПТГ(1–84). Полноразмерный рекомбинантный чПТГ(1–84) (рчПТГ(1–84)) ассоциирован с более длительным кальциемическим эффектом при инъекции в бедро, чем при инъекциях в живот [136]. Препараты чПТГ(1–34) при лечении остеопороза вводятся подкожно в области бедра или живота. В одном одноцентровом исследовании тестировались результаты подкожного введения рчПТГ(1–84) в область бедра у 33 пациентов в течение шестилетнего периода в сравнении с исходными данными [137]. Стартовая доза составляла 100 мкг подкожно через день, но большинство пациентов позже переходило к ежедневным однократным инъекциям с диапазоном доз от 25 мкг/сут до 100 мкг/сут. По сравнению с исходным уровнем, показатели сывороточного кальция были стабильны в течение шести лет, а уровни кальция в моче и фосфатов в сыворотке были значительно снижены при промежуточных измерениях. Минеральная плотность костей позвоночника незначительно увеличилась, тогда как в бедренной кости и дистальном отделе лучевой кости она уменьшилась. Необходимая доза кальция снизилась на 53 %, а кальцитриола на 67 %. Нежелательные эффекты включали гиперкальциемию (12 эпизодов у девяти пациентов), гипокальциемию (пять эпизодов), симптомы со стороны скелетно-мышечной системы, инфекции, переломы (восемь переломов у шести пациентов), а также камни в почках (у трех пациентов). Из этого исследования был сделан вывод, что лечение рчПТГ(1–84) безопасно и эффективно в течение как минимум шести лет и позволяет снизить дозы препаратов, получаемых в рамках традиционного лечения.
В другом одноцентровом исследовании 62 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо плацебо, либо рчПТГ(1–84) (100 мкг/сут) в течение 24 недель в качестве дополнения к традиционной терапии [138]. Пищевые добавки титровались до достижения нормальных уровней кальция в сыворотке крови и суточной моче. Суточные дозы кальция и активных форм витамина D снизились на 75 и 73 % соответственно у пациентов из группы рчПТГ(1–84) в сравнении с плацебо. При терапии рчПТГ(1–84) в сравнении с плацебо повышались маркеры ремоделирования кости и снижалась минеральная плотность бедренных костей и позвоночника.
В двойном слепом международном рандомизированном контролируемом испытании (REPLACE) 134 пациента с гипопаратиреозом (2:1) в течение 24 недель получали рчПТГ(1–84) или плацебо [139, 140]. Когда суточная доза рчПТГ(1–84) составляла 50 мкг ежедневно, дозы активных форм витамина D (кальцитриола или альфакальцидола) и препаратов кальция снижались примерно на 50 %. В течение последующих двухнедельных интервалов дозы рчПТГ(1–84) были увеличены, а добавок снижены. Основная конечная точка была определена как снижение суточных доз активных форм витамина D и препаратов кальция более чем на 50 % при сохранении сывороточной концентрации кальция в пределах целевого диапазона (равных референсным значениям). Она была достигнута у 53 % пациентов, получавших рчПТГ(1–84), в сравнении с 2 % пациентов, получавших плацебо (P < 0,001). Уровень кальция в моче при лечении рчПТГ(1–84) не изменялся [140], но уровни фосфата в сыворотке значительно снижались в сравнении с плацебо [139]. Нежелательные эффекты были схожи в обеих группах и включали гипокальциемию, мышечные спазмы, парестезии, головную боль и тошноту. После окончания лечения гипокальциемия отмечалась у большей доли пациентов в группе рчПТГ(1–84), чем в группе плацебо [140].
Традиционное лечение мало препятствует выраженным статическим и динамическим повреждениям кости при гипопаратиреозе [123]. В противоположность этому, при использовании рчПТГ(1–84) отмечалось обратное развитие и восстановление многих из этих нарушений. При биопсии гребня подвздошной кости было продемонстрировано быстрое и заметное увеличение меченых тетрациклином поверхностей, что являлось показателем повышенного остеогенеза уже через три месяца после начала применения рчПТГ(1–84) [101]. В течение года лечения отмечались положительные изменения в плоских и трубчатых костях, например, уменьшение ширины трабекулы и увеличение числа трабекул [101]. Интратрабекулярное туннелирование (резорбция кости в группах трабекул) было отмечено более чем в половине биоптатов [104]. Эти микроструктурные изменения показывают, что одной из функций ПТГ в кости является обеспечение костного ремоделирования и репарации.
В 2015 году FDA одобрило рчПТГ(1–84) в качестве дополнения к препаратам кальция и витамина D при лечении гипопаратиреоза у взрослых, у которых невозможен контроль гипопаратиреоза традиционной терапией. В 2017 году Европейская комиссия предоставила условную регистрацию препарата рчПТГ(1–84) в Европе.
Тиазидные диуретики
Тиазидные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой [141–144] и назначаются в качестве вспомогательной терапии. В исследовании на собаках с гипопаратиреозом, получавших хлортиазид, демонстрировалось постепенное снижение фракционного клиренса кальция в сочетании с повышенным клиренсом натрия [145]. Таким образом, диета с высоким содержанием соли в любом случае будет препятствовать снижению кальциурии, ассоциированной с тиазидами, поэтому рекомендуется ограничение потребления натрия. Действительно, в исследовании на семи пациентах со среднетяжелым послеоперационным гипопаратиреозом отмечалось, что хлорталидон в сочетании с бессолевой диетой эффективно снижал уровень кальция в моче [146]. Тиазиды приводят к потере магния с мочой. Таким образом, пациенты с аутосомно-доминантной гипокальциемией I типа, у которых отмечаются аномально высокие показатели экскреции магния и гипомагниемия должны избегать тиазидных диуретиков [147]. Аналогичным образом пациенты с аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа и недостаточностью коры надпочечников не должны принимать тиазидные диуретики во избежание чрезмерной потери натрия с мочой [148].
Диета
Лечение гипопаратиреоза дополняется диетой, богатой кальцием. Для контроля гиперфосфатемии при гипопаратиреозе иногда рекомендуют ограничение поступления фосфатов с пищей и фосфат-связывающие препараты. Простое ограничение продуктов с добавлением фосфатов и коммерчески приготовленных продуктов, зачастую содержащих большие количества натрия и фосфатов, эффективно ограничивает поступление фосфатов с пищей, однако допускается прием молочных продуктов, в которых содержатся важные питательные вещества, особенно для детей. Всем пациентам, особенно при наличии факторов риска образования почечных камней, необходимо рекомендовать придерживаться адекватного водного режима, что снижает риск кальцификации почек.
Осложнения
Традиционная терапия часто ассоциирована с гиперкальциурией даже в тех случаях, когда показатели сывороточного кальция достигают нормальных или значений чуть ниже нормы. Хотя терапия препаратами ПТГ в сравнении с традиционной потенциально снижает экскрецию кальция с мочой, это продемонстрировано лишь в немногих исследованиях, возможно, из-за недостаточной продолжительности воздействия однократных инъекций ПТГ на почки [132, 137, 138]. Чтобы избежать повреждения почек при рецидивируюшей транзиторной гиперкальциемии в сочетании с гиперкальциурией, необходимо внимательно отслеживать уровни кальция в сыворотке крови после каждой корректировки доз препарата (табл. 2,3) [5, 6].
Эффекты от инъекций чПТГ на кости зависят от величины дозы и частоты введения. Однократные или двукратные инъекции чПТГ(1–34) [62], а также введение рчПТГ(1–84) ежедневно или через день приводили к устойчивому повышению уровней маркеров ремоделирования кости с различными долгосрочными изменениями минеральной плотности кости, измеряемой с помощью ДЭРА [129, 137]. При помповой подаче чПТГ(1–34) в ходе 12-недельного исследования происходила нормализация уровней маркеров ремоделирования кости [61], но для определения долгосрочного воздействия на костную ткань необходимы дальнейшие исследования лечения на основе помпового введения препаратов.
FDA выносит особое предостержение относительно потенциальных канцерогенных эффектов чПТГ(1–34) и рчПТГ(1–84). В 1998 году фармацевтической компанией Eli Lilly были опубликованы данные двухлетнего исследования канцерогенности нового препарата чПТГ(1–34) у крыс для FDA США [149–151]. У этих крыс за период 18–24 месяцев (сравнимо с 75 годами жизни человека) при использовании доз, эквивалентных человеческим, остеосаркомы развивались в 3–58 раз чаще. Развитие остеосарком зависело от дозы препарата и продолжительности введения — наиболее часто они развивались у животных, получавших высокие дозы (75 мкг/кг). В аналогичных исследованиях канцерогенности у грызунов был продемонстрирован повышенный риск остеосаркомы, ассоциированный с фармакологическими дозами подкожно вводимого препарата рчПТГ(1–84) [152]. Последующие данные исследований у нечеловекообразных приматов, получавших высокие дозы чПТГ(1–34) (5 мкг/кг) в течение 18 месяцев, сообщают об увеличении костной массы, но остеосаркомы или пролиферативные изменения в кости не встречались после прекращения терапии и в последующем за трехлетний период наблюдения [153]. В отличие от данных о токсичности у крыс, важным наблюдением является то, что длительное течение гиперпаратиреоза у людей не связано с развитием остеосаркомы, несмотря на хронически повышенный уровень ПТГ [154]. Кроме того, повышения риска возникновения остеосарком несмотря на длительное использование чПТГ(1–34) не наблюдалось у пациентов с гипопаратиреозом или остеопорозом в течение более 20 лет, хотя большинство из них получало лечение лишь два года [155, 156].
Не так давно в помощь практикующим врачам, занимающимся лечением хронического гипопаратиреоза у взрослых, были разработаны два гайдлайна (табл. 2, 3). Данные, на которых основываются эти гайдлайны, получены из небольших испытаний, преимущественно биохимических, противоположных клиническим ожидаемым результатам (таким как прогрессирование заболевания и выживаемость). Руководство, спонсируемое Европейским обществом эндокринологов [5], основывалось на систематическом обзоре литературы, а руководство Первой Международной конференции по вопросам лечения гипопаратиреоза основывалось на обзорах литературы и мнениях экспертов [6]. Оба гайдлайна рекомендуют периодический мониторинг возможных осложнений заболевания, таких как почечная недостаточность, кальцификация мягких тканей и гиперкальциурия, как указано в таблицах 2, 3.