Среди множества заболеваний, которые приводят к проблемам в репродуктивной сфере, важное место занимает гиперпролактинемия — повышение уровня пролактина в крови. Но увеличение количества этого гормона не всегда требует дополнительного медикаментозного лечения, а иногда гиперпролактинемия является следствием другой проблемы со здоровьем, которую и надо решать. Нередко врач включает пролактин в список анализов «на всякий случай» при отсутствии реальных симптомов или пациент решает сдать анализ самостоятельно, прочитав какие-то рекомендации. У представителей альтернативной медицины тоже немало соблазнов спекулировать на показателях пролактина, продвигая бесполезные и дорогостоящие биологически активные добавки. В статье врача-эндокринолога Дениса Лебедева разбираем основные эффекты пролактина, причины развития гиперпролактинемии, когда (и чем) нужно лечиться, а когда лучшей стратегией будет наблюдение.
Пролактин и его эффекты
Пролактин (ПРЛ) представляет собой гормон, который производится гипофизом и отвечает за секрецию молока молочными железами после родов. Кроме того, рецепторы пролактина выявлены в других органах и тканях, в первую очередь, в самом гипофизе, где пролактин влияет на продукцию гонадотропинов — фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, которые отвечают за синтез половых гормонов и созревание половых клеток, как у мужчин, так и у женщин.
В ситуации избыточной секреции ПРЛ подавляет овуляцию у женщин, вызывая сбои менструального цикла или его отсутствие, и сперматогенез у мужчин, поэтому является одной из частых причин бесплодия (7% от всех случаев бесплодия у женщин). С другой стороны, физиологические уровни ПРЛ усиливают синтез ферментов, ответственных за выработку половых гормонов.
При этом стоит с осторожностью говорить об эффектах пролактина в отношении других состояний и заболеваний человека. Часто пишут об ассоциации пролактина с метаболическими нарушениями, инсулинорезистентностью, сахарным диабетом и ожирением. Несмотря на некоторые корреляции, говорить о наличии причинно-следственных связей между ПРЛ и распространенностью сахарного диабета мы не можем. Также, например, не было выявлено значимой связи между базальными уровнями ПРЛ и степенью ожирения или другими метаболическими нарушениями, при этом исследователи не обнаружили каких-либо изменений в концентрациях ПРЛ после выраженного снижения массы тела. Немного забегая вперед, хотелось бы отметить, что гиперпролактинемия требует лечение не всегда. Если мотивацией для лечения со стороны врача является лишь возможный негативный эффект пролактина на снижение чувствительности к инсулину и увеличение массы тела, то, во многом, это спекулятивное заявление.
За регуляцию синтеза и секреции пролактина отвечает гипоталамус. Нейромедиатор дофамин подавляет секрецию пролактина, а некоторые гормоны (эстрадиол, окситоцин, серотонин) и белки, наоборот, стимулируют его синтез. Знания о факторах, влияющих на секрецию пролактина, зачастую помогают понять причины развития гиперпролактинемии у конкретного пациента. В частности, отличить физиологические причины гиперпролактинемии от нефизиологических, о чем будет рассказано далее.
Гиперпролактинемия: определение и клинические проявления
Как мы уже с вами выяснили, гиперпролактинемия — это повышение уровня пролактина в крови. Чтобы установить диагноз гиперпролактинемии, необходимо чтобы у пациента значения пролактина в крови были выше верхнего предела референсного интервала. ПРЛ может измеряться в различных единицах: мкг/л, нг/мл и мМЕ/л. Нормальные значения пролактина выше у женщин, чем у мужчин, и, как правило, не превышают 25 мкг/л (530 мМЕ/л). В любом случае, ориентироваться нужно на нормы, указанные лабораторией.
Однако некоторые представители альтернативной медицины, например, Илья Магеря, утверждают, что «желательный уровень» пролактина составляет 200 мМЕ/л. Никаких желательных уровней пролактина не существует, эта цифра взята с потолка и не подтверждается никакими исследованиями и клиническими рекомендациями.
Клинические проявления гиперпролактинемии варьируются в зависимости от возраста, пола и степени повышения ПРЛ. Гиперпролактинемия вызывает снижение уровня половых гормонов (гипогонадотропный гипогонадизм), которое проявляется у женщин нерегулярным менструальным циклом (олиго/аменорея), снижением либидо и бесплодием. У мужчин, в основном, присутствует с снижение либидо и эректильная дисфункция. В редких случаях может наблюдаться галакторея — выделения молозива из сосков. Хроническая гиперпролактинемия может привести к уменьшению минеральной плотности костной ткани у обоих полов, опять же вследствие развития гипогонадизма.
Физиологические причины гиперпролактинемии
Не всегда изменение уровней пролактина в крови говорит о заболевании. Есть спектр вполне физиологических причин, которые влияют на результат лабораторных анализов и при этом не являются проблемой со здоровьем.
Сон
Концентрации пролактина могут сильно варьироваться в течение дня: во время сна наблюдаются более высокие концентрации, с постепенным снижением после пробуждения, но без типичного циркадного ритма. В нормальных условиях около 50% от общей суточной выработки ПРЛ происходит во время сна. В связи с этим важно, сдавать кровь через 3 часа после пробуждения, иначе можно получить результат, выходящий за пределы верхней границы референсного интервала, что может привести к ненужному дальнейшему обследованию.
Беременность
Концентрация пролактина постепенно увеличивается на протяжении всей беременности, достигая пика при родах. Вероятной причиной гиперпролактинемии является повышение концентрации эстрадиола во время беременности. Величина увеличения, однако, довольно переменна, составляя от 35 до 600 нг/мл.
Стресс
Стресс (в биологическом понимании этого термина) любого рода, физический или психологический, может вызвать повышение концентрации пролактина в сыворотке. Например, физические упражнения, половой акт, острые заболевания увеличивают его концентрацию в сыворотке крови. Даже сложности при получении образца крови могут влиять на результат анализа. Как и для всех стимулов секреции пролактина, у женщин наблюдается большее увеличение его уровня при реакции на стресс, чем у мужчин. Величина увеличения пролактина в ответ на стресс невелика, значения редко превышают 40 нг/мл.
Грудное вскармливание
Стимуляция сосков во время грудного вскармливания повышает концентрацию пролактина в сыворотке. Изменение концентрации прямо пропорционально увеличению количества лактотрофных клеток (лактотрофной гиперплазии) в гипофизе. Например, в первые недели после родов концентрация пролактина в сыворотке может увеличиваться на 300 нг/мл от исходного уровня в ответ на сосание. С другой стороны, через несколько месяцев после родов увеличение пролактина в ответ на сосание у кормящей женщины увеличение обычно составляет менее 10 нг/мл.
Нефизиологические причины гиперпролактинемии
Применение лекарственных средств
Наиболее частой причиной нефизиологической гиперпролактинемии является применение лекарственных средств, которые через различные механизмы приводят к повышению концентрации ПРЛ. Так нейролептики, использующиеся, например, в лечении шизофрении блокируют D2 рецепторы к дофамину, который необходим для уменьшения секреции пролактина в организме. Таким же механизмом обладают прокинетики (метоклопрамид, домперидон), которые стимулируют перистальтику в ЖКТ. Кроме того, гиперпролактинемия может быть ассоциирована с приемом антидепрессантов, эстрогенов, антиаритмических средств (верапамил), морфина и других опиатов. Нейролептики и антидепрессанты составляют большую часть случаев лекарственно-индуцированной гиперпролактинемии. Хотя повышение ПРЛ обычно незначительно (25-100 нг/мл), оно может сильно варьировать. Например, метоклопрамид, рисперидон и фенотиазины могут приводить к уровням пролактина, превышающим 200 нг/мл.
Макропролактин
Макропролактинемия определяется как присутствие агрегированных формы ПРЛ (50-150 кДа) в сыворотке крови. В большинстве случаев макропролактин состоит из комплекса ПРЛ и антитела IgG. Эта форма имеет низкую биологическую активность. Макропролактин встречается у 26% пациентов с гиперпролактинемией, при этом согласно результатам обычного лабораторного анализа на пролактин у них с большой вероятностью будет диагностирована пролактинемия: анализ на макропролактин надо сдавать отдельно. Хотя макропролактинемия не имеет клинического значения напрямую, так как не вызывает симптомов и не требует лечения, но если не исключить ее наличие, это может привести к ненужному лечению и ошибочному диагнозу.
Пролактинома и аденома
Среди патологических причин гиперпролактинемии наиболее частой является пролактинома, доброкачественное новообразование гипофиза (в очень редких случаях могут быть злокачественными), которое синтезирует пролактин в большом количестве. Диагноз ставится чаще у женщин, чем у мужчин, особенно в возрасте от 20 до 40 лет. Тем не менее аденомы, которые встречаются у мужчин, обычно больше, отчасти из-за отсутствия симптомов или задержки в обращении за медицинской помощью по таким симптомам, как эректильная дисфункция. Большинство пролактином возникает случайно, но есть наследственные синдромы, связанные с их появлением. Например, синдром множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН1).
Заболевания гипоталамуса и гипофиза
Другие заболевания гипоталамуса и гипофиза также могут вызывать гиперпролактинемию путем нарушения доставки дофамина к лактотрофным клеткам. Это могут быть первичные или вторичные опухоли гипоталамуса и гипофиза (краниофарингиомы, менингиомы. гормонально неактивные аденомы гипофиза), гранулематозные или инфильтративные заболевания (саркоидоз, гистиоцитоз), гипофизит, аневризмы, синдром «пустого турецкого седла», травма или облучение. Механизм развития гиперпролактинемии при объемных образованиях гипоталамуса и гипофиза связан со снижением выделения дофамина вследствие сдавления аксонов нейронов.
Гипотиреоз, почечная и печеночная недостаточность
Существует ряд системных заболеваний, которые могут вызывать повышение ПРЛ. Первичный гипотиреоз ассоциирован с развитием гиперпролактинемии вследствие высоких концентраций ТРГ, которые вызывают стимуляцию лактотрофных клеток гипофиза. Хроническая почечная или печеночная недостаточность могут привести к гиперпролактинемии из-за снижения клиренса ПРЛ.
Степень повышения ПРЛ может быть полезна при определении причин гиперпролактинемии, поскольку самые высокие значения наблюдаются у пациентов с пролактиномами. Например, уровни >250 нг/мл достаточно убедительно свидетельствуют о наличии пролактином. Напротив, большинство пациентов с лекарственно-индуцированной гиперпролактинемией или системными заболеваниями имеют уровни ПРЛ <100 нг/мл. Однако исключения из этих правил не редкость.
Помимо уточнения лекарственного анамнеза, физикального осмотра и оценки ряда лабораторных показателей (ТТГ, креатинин и др.) иногда встает вопрос об инструментальном обследовании для уточнения причин гиперпролактинемии. Для оценки области гипофиза наиболее полезным методом является магнитно-резонансная томография (МРТ) с в/в контрастированием. МРТ позволяет выявлять макро- (>1см) или микроаденомы (<1 cм) гипофиза и другие образования в этой области.
Лечение гиперпролактинемии: спешить или наблюдать?
Нередко можно видеть ситуацию, когда пациентке с нормальным менструальным циклом назначается анализ на ПРЛ, он приходит повышенным, в связи с чем сразу назначается каберголин, ведь препарат снижает уровень пролактина. Без выяснения причин гиперпролактинемии и установленного наличия пролактиномы это лечение не является оправданным. С одной стороны, оно может быть не нужно, если есть физиологические причины повышения ПРЛ или прием лекарственных препаратов. С другой стороны, может мешать диагностике и поиска реальной причины заболевания. В отсутствии клинических проявлений гиперпролактинемии разумным шагом будет динамическое наблюдение без какого-либо лечения.
Прежде чем начинать снижать пролактин, надо выяснить причину его повышения. Если имеют место физиологические причины гиперпролактинемии или макропролактинемия без повышения мономерного пролактина, то лечения не требуется. В случае хронических заболеваний, приводящих к развитию гиперпролактинемии, лечение направлено на коррекцию основного заболевания и в специфической терапии для снижения ПРЛ обычно нет необходимости.
Например, при повышении ПРЛ в связи с первичным гипотиреозом назначается терапия синтетическим гормоном щитовидной железы — левотироксином. На фоне компенсации гипотиреоза отмечается снижение уровня ПРЛ. Если у пациента лекарственно-индуцированная гипепролактинемия, то первый шаг заключается в прекращении приема препарата, если это возможно. Если это невозможно, следует заменить препарат на другой с аналогичным действием, но который не вызывает гиперпролактинемию (или вызывает ее в меньшей степени) под наблюдением врача. В случае гиперпролактинемии, вызванной нейролептиками, в некоторых случаях рекомендуют добавлять к терапии арипипразол, который способен снижать пролактин из-за особенностей связывания с дофаминовым рецептором. У пациентов с проявлениями гипогонадизма и отсутствием возможности отмены терапии, лечение проводится препаратами эстрогена или тестостерона.
Медикаментозное и хирургическое лечение пролактином
Для лечения пролактином используются агонисты рецепторов дофамина (АРД), действие которых приводит к ингибированию секреции ПРЛ, а также уменьшению размера опухоли. После снижения уровня пролактина (первый контроль проводится уже через месяц) наблюдается восстановление менструаций и фертильности у женщин, а также секреции тестостерона, количества сперматозоидов и эректильной функции у мужчин.
Иногда для лечения пролактином приходится прибегать к хирургическим методам. Операция может потребоваться пациентам, которые не переносят терапию АРД и не могут достичь нормализации ПРЛ, а также в случае инвазивных пролактином и у пациентов с острыми осложнениями (например, апоплексия гипофиза). Важно помнить, что для пролактином основной способ лечения это медикаментозный: не нужно бежать удалять аденому гипофиза, если она продуцирует ПРЛ. Оперативное лечение пролактином нужно небольшому проценту пациентов. Еще реже используются лучевые методы (конвенциональная лучевая терапия или кибер-нож) в лечении пролактином, с учетом возможных осложнений (снижение продукции других гормонов гипофиза или поражение зрительных нервов) и наличия более эффективных методов.
Методы лечения без доказанной эффективности
Как мы уже выяснили, гиперпролактинемия может не требовать никакого лечения, все зависит от причины ее вызвавшей. Это создает благодатную почву для продвижения различных биологически активных добавок и других непроверенных методов лечения. Приведем некоторые из таких примеров.
Известная фармацевтическая компания Бионорика, производящая гомеопатические препараты, выпускает средства на основании растения Витекса священного. Постулируется, что их использование сопровождается снижением уровня пролактина. В качестве доказательства эффективности препарата используется исследование, опубликованное в 2015 году у журнале «Акушерство и гинекология». В исследование были включены 80 подростков и молодых женщин без явной патологии в возрасте от 16 до 26 лет. Критерием включения был уровень пролактина более 250 мМЕ/л. При таких значениях пролактина женщины, на самом деле, не обязательно имели гиперпролактинемию. В исследовании была контрольная группа, которая правда получала мультивитаминный комплекс, а не «пустышку», при этом состав мультивитаминного комплекса не уточнялся. В исследовании отсутствовало ослепление. Группа, получавшая гомеопатический препарат, имела значимо большее количество случаев макропролактинемии, чем контрольная группа. При таком раскладе и без всякого лечения уровень пролактина мог снизиться: значения макропролактина достаточно непостоянны и могут колебаться. Поэтому при измерении только «общего» пролактина весьма вероятно увидеть его снижение. Кроме того, в статье не указан конфликт интересов, что навевает мысли о его наличии. Естественно крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований не проводилось и ни в каких рекомендациях этого препарата нет.
Также не изучена эффективность таких растительных средств, как плоды прутняка обыкновенного, корня девясила и шалфея. Причем отвары этих растений нередко советуют использовать для спринцеваний во влагалище. В чем глубокий смысл таких действий и как они должны повлиять на пролактин, естественно, не уточняется.
От некоторых представителей альтернативной медицины можно услышать следующее рассуждение «у вас повышен ПРЛ, что говорит о выраженном стрессе, ваш организм не справляется». Под этот тезис назначается пара-тройка дорогостоящих БАДов для успокоения и восстановления жизненных сил. Естественно, концентрация ПРЛ никак не отражает выраженность стресса и не говорит о нарушении адаптационных возможностей организма. Улучшение самочувствия на фоне лечения будет вызвано эффектом плацебо или изменением жизненных обстоятельств. А что касается концентраций ПРЛ, то они вполне могут снизиться, но это не говорит о том, что эти добавки действительно имеют прямое влияние на его секрецию. В случае пролактином или других патологических причин гиперпролактинемии они будут бесполезны, но зато отнимут у пациента время, которое могло бы быть потрачено на поиск настоящей причины и ее устранение.
Заключение
Гиперпролактинемия является сложной и многогранной проблемой, требующей внимательного установления причин, ее вызвавших. Прежде, чем бросаться лечить повышение ПРЛ, нужно убедиться, что это лечение действительно требуется и мы не имеем дело с физиологическими причинами гиперпролактинемии или повышением макропролактина. Выяснение причины поможет не только избежать ненужного назначения препаратов, но и сэкономит время, деньги и нервы пациента.