Авторы текста: Моргунов Леонид Юльевич, Покровский Константин Александрович, Косимов Отабек Улугбек угли
Инсулинома – редкое нейроэндокринное новообразование поджелудочной железы, проявляющееся гиперсекрецией инсулина. Частота встречаемости не превышает 1-3 случая на 1 млн населения в год. Большинство инсулином одиночные и не имеют признаков злокачественного распространения. В 4-7% случаев инсулиномы встречаются в составе множественных эндокринных неоплазий 1-го типа [1]. Инсулиномы – чаще всего доброкачественные высокодифференцированные новообразования, тогда как злокачественные составляют примерно 5-10% всех случаев [2].
Отличительным признаком диагноза инсулиномы считается триада Уиппла: 1) симптомы, которые могут быть вызваны гипогликемией, 2) низкий уровень глюкозы в плазме, измеренный во время появления симптомов, 3) облегчение симптомов после возвращения уровня глюкозы в крови к норме. Диагноз заболевания подтверждается неадекватно высокими уровнями инсулина, проинсулина или С-пептида при развитии гипогликемии в течение 72-часового голодания, более 95% случаев диагностируются на основе данного теста [3].
Данные проведенных аутопсий свидетельствуют о высокой распространенности инсулином, но многие случаи остаются не диагностированными из-за невыраженных клинических проявлений [4]. Патофизиологические основы клинических проявлений опухолей из β-клеток островков Лангерганса обусловлены гормональной активностью новообразований, приводящих к развитию хронической гипогликемии [5]. Симптомы гипогликемии, вызванные неадекватной секрецией инсулина, делятся на адренергические и нейрогликопенические. Адренергические вызваны активацией симпатической нервной системы, высвобождением катехоламинов и включают усиленное потоотделение, тремор, учащенное сердцебиение, беспокойство, повышенный аппетит и нервозность. Нейрогликопенические включают нарушение психического статуса и когнитивных функций, нарушения зрения, дезориентацию, нарушение памяти, ступор, судороги и кому [6].
У большинства пациентов симптомы проявляются в течение 12-18 мес после появления новообразования, но могут медленно прогрессировать в течение десятилетий, прежде чем будет установлен диагноз [7]. В основном исходно устанавливаются ошибочные неврологические или психиатрические диагнозы [8]. После верификации инсулиномы следующим шагом будет выявление анатомической локализации новообразования, что имеет большое значение, поскольку до 30% образований имеют размер менее 1 см, а в 10% случаев заболевание носит мультилокулярный характер. Определение локализации опухоли с помощью КТ – предпочтительный вариант, за которым следует эндоскопическая ультрасонография, МРТ или ПЭТ. КТ с контрастированием выявляет 70-80% инсулином [9]. Лечение включает купирование гипогликемических эпизодов и энуклеацию инсулиномы [10]. Наиболее распространенным методом считается хирургический – лапароскопическая энуклеация инсулиномы, обеспечивающая короткий срок госпитализации и благоприятный исход [11].
Традиционными для определения уровня гликемии при инсулиноме стали методы, основанные на анализе капиллярной крови с помощью глюкометра. Непрерывный флеш-мониторинг глюкозы в крови (ФМГ) может существенно упростить этот процесс и повысить точность измерений, так как осуществляется непрерывный контроль уровня глюкозы в интерстициальной жидкости, позволяющий автоматически измерять и контролировать в реальном времени ее уровень с последующей отправкой данных на смартфон или/и компьютер [12].
Актуальность ФМГ для диагностики и лечения инсулиномы основывается на необходимости постоянного и точного контроля за уровнем гликемии. При инсулиноме у пациента отсутствует чувствительность к уровню гликемии, а автономная секреция инсулина продолжается вне зависимости от уровня глюкозы в крови [13]. В таких случаях непрерывный ФМГ помогает вовремя предупреждать гипогликемические состояния и принимать соответствующие меры. Приводим клинический пример пациента с инсулиномой.
Клинический случай
Пациент Г., 23 года, юрист, госпитализирован в эндокринологическое отделение ГБУЗ “ГКБ им. А.К. Ерамишанцева” ДЗМ 23.12.2022 с жалобами на сонливость, слабость, резкое ухудшение самочувствия, “потемнение” в глазах, дрожь во всем теле, нарушение речи, чувство онемения в нижних конечностях, возникающие в основном после физической нагрузки, периодические эпизоды потери сознания. Впервые данные симптомы начали проявляться 3 года назад в виде головных болей, судорог, неврологических нарушений и неадекватного поведения. Отмечались редкие эпизоды потери сознания. Наблюдался у невролога и эпилептолога, принимал амитриптилин, Фенибут, Депакин, карбамазепин, назначенные психологом по поводу когнитивных расстройств в виде снижения памяти и интеллектуальной работоспособности. Последнее резкое ухудшение состояния отмечает в день госпитализации, когда развился судорожный синдром, эпизод утраты сознания. Была вызвана бригада скорой медицинской помощи, определен уровень гликемии – 1,9 ммоль/л, внутривенно введено 60 мл 40% глюкозы, после чего уровень глюкозы в крови поднялся до 3,3 ммоль/л.
В стационаре проконсультирован эндокринологом, установлен диагноз “гипогликемическое состояние. Инсулинома?”. Для диагностического поиска и исключения множественных эндокринных неоплазий 1-го типа рекомендовано исследование крови на эндогенный инсулин, С-пептид, кальций, паратгормон, проведение КТ органов брюшной полости, МРТ гипофиза.
Результаты лабораторных исследований: С-пептид 8,830 нг/мл (норма 1,1-5,0 нг/мл), свободный инсулин 181,0 мкМЕ/мл (норма 3,0-29,1 мкМЕ/мл), паратгормон 20,2 пг/мл (норма 12-88 пг/мл). Исследования проведены при уровне гликемии, определенном глюкометрией, 2,7 ммоль/л. При проведении МРТ гипофиза патологии не выявлено.
КТ органов брюшной полости: исследование выполнено с контрастным усилением с толщиной срезов 0,3 мм. Размеры поджелудочной железы нормальные. По передней поверхности тела определяется объемное образование размерами 13×12×14 мм, активно накапливающее контрастное вещество в артериальную фазу до 130 ЕХ. В венозную и отсроченную фазы образование сливается с окружающей паренхимой поджелудочной железы. Вирсунгов проток не расширен. Парапанкреатическая клетчатка не инфильтрирована (рис. 1).
С целью динамического наблюдения за уровнем гликемии пациенту был установлен флеш-монитор глюкозы в крови FreeStyle Libre (рис. 2). Параллельно проводилось измерение уровня глюкозы в крови с помощью глюкометра.
В течение суток у пациента было зарегистрировано 3 гипогликемических явления общей продолжительностью 301 мин. Уровень гликемии при контрольном измерении глюкометром в целом соответствовал данным ФМГ (рис. 3).
Оперативное вмешательство выполнено 27.12.2022 – лапароскопическое удаление инсулиномы. Под эндотрахеальным наркозом произведен прокол брюшной стенки по средней линии выше пупка иглой Вериша, создан пневмоперитонеум. В типичных точках в брюшную полость введены троакары, лапароскоп. С использованием электролигирующего инструмента LigaSure 5 мм выполнена мобилизация большой кривизны желудка, вскрыта сальниковая сумка, обнажено тело поджелудочной железы. Последняя в размерах не увеличена, мягкой консистенции. При дальнейшей ревизии по передневерхней поверхности обнаружено округлое опухолевидное образование 1,5×1,5 см, плотное, красновато-коричневого цвета, исходящее из ткани поджелудочной железы, других образований не выявлено. Учитывая расположение образования, соответствие интраоперационной картины данным КТ брюшной полости, принято решение ограничить объем операции энуклеацией новообразования. С использованием ультразвукового скальпеля HARMONIC (HARHD) выполнено иссечение опухоли (рис. 4).
Параллельно велось динамическое наблюдение за уровнем гликемии во время операции и после нее (рис. 5). Эпизодов гипогликемии во время оперативного вмешательства и в дальнейшем не отмечалось. Со слов пациента, находящегося после операции в реанимационном отделении, “никогда не чувствовал себя так хорошо за последние 3 года”. На следующие сутки после операции уровень свободного инсулина составил 18,23 мкМЕ/мл, С-пептида – 3,860 нг/мл.
Прижизненное патологоанатомическое исследование биопсийного материала: доброкачественная инсулинома поджелудочной железы. Визуализируется инкапсулированная опухоль, состоящая из крупных клеток со светлой, зернистой цитоплазмой. Ядра округлые, мономорфные, гиперхромные. Опухолевые клетки формируют альвеолярные и трабекулярные структуры. Строма опухоли слабо выражена, в виде тонких прослоек. Заключение: доброкачественная инсулинома поджелудочной железы.
Выписан на 7-е сутки после поступления в стационар и на 4-е сутки после операции. Обследован спустя 6 мес, жалоб не предъявляет. Таким образом, своевременная диагностика редкого заболевания и вовремя проведенное оперативное лечение привели к полному излечению пациента.
Непрерывный флеш-мониторинг глюкозы в крови продемонстрировал неоспоримое преимущество в диагностике инсулиномы, так как давал возможность вести постоянный контроль уровня гликемии у пациента и своевременно оповещал о гипогликемических состояниях.
Таким образом, у пациента, имеющего клинические признаки гипогликемии, ошибочно расцененной как когнитивные расстройства, в итоге наблюдалась развернутая клиническая картина гипогликемической комы вследствие прогрессирования инсулиномы. Своевременная диагностика, выполненная в стационаре, и лапароскопическая энуклеация опухоли привели к полному выздоровлению.
Количество описанных случаев инсулиномы при использовании непрерывного мониторинга глюкозы в крови пока невелико, но представляется чрезвычайно полезным для выявления спонтанной гипогликемии в случаях инсулиномы [14]. Так, у 25-летней женщины, внезапно потерявшей сознание, была диагностирована инсулинома; ФМГ облегчил диагностику благодаря постоянной регистрации гипогликемии. Чтобы оценить точность значений, было проведено сравнение данных ФМГ и глюкозы капиллярной крови, которые полностью соотносились друг с другом [15]. Также описан случай 53-летней пациентки, госпитализированной после эпизода потери сознания во время прогулки. В стационаре уровни сывороточного инсулина и С-пептида составили 7,2 мкг/мл и 2,2 нг/мл соответственно при уровне гликемии 2,3 ммоль/л. Пациентке был установлен ФМГ, с помощью которого диагностирована гипогликемия натощак и в дневное время, при КТ-исследовании выявлена инсулинома. Через 6 нед была проведена операция по ее удалению, после чего наблюдалось быстрое купирование гиперинсулинемии и не отмечалось симптомов гипогликемии даже при низком потреблении калорий и более интенсивных физических нагрузках, чем в предоперационный период. Использование ФМГ облегчило диагностику инсулиномы и помогло предотвратить тяжелую гипогликемию перед оперативным вмешательством [16].
Для определения потенциального вклада непрерывного мониторинга глюкозы в скрининге инсулиномы было проведено одноцентровое проспективное исследование 28 пациентов с инсулиномой и 25 с функциональной гипогликемией. Анализ полученных результатов продемонстрировал, что данный метод можно использовать как ценный инструмент для диагностики инсулиномы, что представляется высокоэффективным для ее скрининга у амбулаторных пациентов, а сама процедура проста и экономически эффективна [17].
Таким образом, диагностика инсулиномы по-прежнему представляет трудности при стертом течении заболевания. В сомнительных ситуациях рекомендовано применение ФМГ, который может стать приоритетным методом выявления гипогликемии при заболеваниях, ассоциированных с гиперинсулинизмом.
Литература
1. Sakurai A., Yamazaki M., Suzuki S., Fukushima T., Imai T., Kikumori T. et al. Clinical features of insulinoma in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: analysis of the database of the MEN Consortium of Japan // Endocr. J. 2012. Vol. 59, N 10. P. 859-866. DOI: https://doi.org/10.1507/endocrj. ej12-0173
2. de Herder W.W., Niederle B., Scoazec J.Y., Pauwels S., Kloppel G., Falconi M. et al.; Frascati Consensus Conference; European Neuroendocrine Tumor Society. Well-differentiated pancreatic tumor/carcinoma: insulinoma // Neuroendocrinology. 2006. Vol. 84, N 3. P. 183-188. DOI: https://doi.org/10.1159/000098010
3. Giannis D., Moris D., Karachaliou G.S., Tsilimigras D.I., Karaolanis G., Papalampros A. et al. Insulinomas: from diagnosis to treatment. A review of the literature // J. BUON. 2020. Vol. 25, N 3. P. 1302-1314.
4. Vaidakis D., Karoubalis J., Pappa T., Piaditis G., Zografos G.N. Pancreatic insulinoma: current issues and trends // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2010. Vol. 9, N 3. P. 234-241. PMID: 20525548.
5. Манушарова Р.А., Черкезов Д.И. Инсулинома (клиника, диагностика и лечение) // Медицинский совет. 2011. № 1-2. С. 59-63. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/insulinoma-klinika-diagnostika-i-lechenie
6. Nikfarjam M., Warshaw A.L., Axelrod L., Deshpande V., Thayer S.P., Ferrone C.R. et al. Improved contemporary surgical management of insulinomas: a 25-year experience at the Massachusetts General Hospital // Ann. Surg. 2008. Vol. 247, N 1. P. 165-172. DOI: https://doi.org/10.1097/SLA.0b013e31815792ed
7. Service F.J., McMahon M.M., O’Brien P.C., Ballard D.J. Functioning insulinoma – incidence, recurrence, and long-term survival of patients: a 60-year study // Mayo Clin. Proc. 1991. Vol. 66, N 7. P. 711-719. DOI: https://doi.org/10.1016/s0025-6196(12)62083-7
8. Service F.J., Dale A.J., Elveback L.R., Jiang N.S. Insulinoma: clinical and diagnostic features of 60 consecutive cases // Mayo Clin. Proc. 1976. Vol. 51, N 7. P. 417-429. PMID: 180358.
9. ASGE Standards of Practice Committee; Eloubeidi M.A., Decker G.A., Chandrasekhara V., Chathadi K.V., Early D.S., Evans J.A. et al. The role of endoscopy in the evaluation and management of patients with solid pancreatic neoplasia // Gastrointest. Endosc. 2016. Vol. 83, N 1. P. 17-28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gie.2015.09.009
10. Okabayashi T., Shima Y., Sumiyoshi T., Kozuki A., Ito S., Ogawa Y. et al. Diagnosis and management of insulinoma // World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19, N 6. P. 829-837. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg. v19.i6.829
11. Su A.P., Ke N.W., Zhang Y., Liu X.B., Hu W.M., Tian B.L. et al. Is laparoscopic approach for pancreatic insulinomas safe? Results of a systematic review and meta-analysis // J. Surg. Res. 2014. Vol. 186, N 1. P. 126-134. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jss.2013.07.051
12. Murakami T., Yamashita T., Yabe D., Masui T., Teramoto Y., Minamiguchi S. et al. Insulinoma with a history of epilepsy: still a possible misleading factor in the early diagnosis of insulinoma // Intern. Med. 2017. Vol. 56, N 23. P. 3199-3204. DOI: https://doi.org/10.2169/internalmedicine.8932-17
13. Hayashida R., Tsuchiya K., Sekine T., Momose T., Sato F., Sakurada M. et al. A clinical case of insulinoma presenting with postprandial hypoglycemia in a patient with a history of gastric bypass surgery // Intern. Med. 2022. Vol. 61, N 8. P. 1189-1195. DOI: https://doi.org/10.2169/internalmedicine.7428-21
14. Nakajima R., Idesawa H., Sato D., Ito J., Ito K., Fujii M. et al. Continuous glucose monitoring in a patient with insulinoma presenting with unawareness of postprandial hypoglycemia // Endocrinol. Diabetes Metab. Case Rep. 2023. Vol. 2023, N 3. Article ID 23-0056. DOI: https://doi.org/10.1530/EDM-23-0056
15. Suminaga K., Murakami T., Yabe D., Sone M., Sugawa T., Masui T. et al. Factory-calibrated continuous glucose monitoring and capillary blood glucose monitoring in a case with insulinoma: usefulness and possible pitfall under chronic hyperinsulinemic hypoglycemia // Endocr. J. 2020. Vol. 67, N 3. P. 361-366. DOI: https://doi.org/10.1507/endocrj. EJ19-0339
16. Sugawa T., Murakami T., Yabe D., Kashima R., Tatsumi M., Ooshima S. et al. Hypoglycemia unawareness in insulinoma revealed with flash glucose monitoring systems // Intern. Med. 2018. Vol. 57, N 23. P. 3407-3412. DOI: https://doi.org/10.2169/internalmedicine.1173-18
17. Ma J., Huang X., Zhao J., Lu J., Lu W., Bao Y. et al. CGM for insulinoma screening: a prospective and observational case-control study // Endocr. Relat. Cancer. 2021. Vol. 28, N 5. P. 291-300. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-20-0447