Резюме
Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) впервые была описана S. HaberfeLd, H. Spieler в 1910 г. Х-АЛД является редким наследственным заболеванием с Х-сцепленным рецессивным типом наследования; ее развитие обусловлено различными вариантами мутации гена АВСD1 (Xq28), отвечающего за синтез белка – переносчика очень длинноцепочечных жирных кислот (ALDP) в пероксисомы. Токсическое воздействие очень длинноцепочечных жирных кислот на нервную систему и кору надпочечников приводит к характерному сочетанию неврологической симптоматики и первичного гипокортицизма.
В зависимости от возраста дебюта и клинической картины выделяют несколько клинических форм Х-АЛД. Диагноз устанавливается на основании клинической картины, определения уровней и соотношения различных видов очень длинноцепочечных жирных кислот и молекулярно-генетического исследования.
В статье приводится пример самой частой формы Х-АЛД у взрослых – адреномиелоневропатии, сопровождающейся полной клинической картиной и первичным гипогонадизмом. Нельзя исключить прогрессирования неврологического дефицита у представленного пациента, что требует динамического наблюдения.
Ключевые слова:адренолейкодистрофия, гипокортицизм, гипогонадизм, неврологический дефицит
Для цитирования: Волкова А.Р., Лискер А.В., Остроухова Е.Н., Семикова Г.В., Дыгун О.Д., Мозгунова В.С. Адренолейкодистрофия у больного с первичным гипокортицизмом. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 63-66. doi: 10.24411/2304-9529-2019-11007.
Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) впервые была описана S. Haberfetd, H. Spieler в 1910 г. [1]. Х-АЛД является редким наследственным заболеванием с Х-сцепленным рецессивным типом наследования из группы пероксисомных болезней, поражающим, по различным источникам, 1:20 000-100 000 живорожденных мальчиков [1-3]. Заболевание обусловлено мутациями гена АВСD1 (Xq28), кодирующего трансмембранный белок-транспортер ALDP, отвечающий за транспорт в пероксисомы очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК) [4]. В основе патогенеза Х-АЛД лежит нарушение β-окисления ОДЦЖК с длиной углеродной цепи более C22 в пероксисомах и их накопление в токсичных концентрациях. Токсическое действие ОДЦЖК запускает воспалительную демиелинизацию нервной ткани, а также приводит к повреждению мембран клеток, в частности клеток коры надпочечников. Это обусловливает характерные клинические проявления, среди которых доминируют первичный гипокортицизм и неврологические нарушения [5, 6].
Необходимо отметить, что в структуре первичного гипокортицизма Х-АЛД занимает 3-е место после аутоиммунного поражения надпочечников и туберкулеза. Помимо коры надпочечников, при Х-АЛД нередко происходит поражение яичек с развитием первичного гипогонадизма.
Таким образом, диагноз Х-АЛД должен быть заподозрен у следующих групп пациентов:
1. Молодые мужчины с манифестацией первичного гипо-кортицизма в возрасте до 30 лет.
2. Мужчины с сочетанием первичного гипокортицизма и неврологической симптоматики.
3. Мужчины с сочетанием первичного гипокортицизма и первичного гипогонадизма.
4. Больные первичным гипокортицизмом, имеющие в семейном анамнезе случаи ранней детской смерти, родственников (мужчин и женщин) с неврологическими заболеваниями и/или первичным гипокортицизмом [7].
Окончательный диагноз ставится на основании определения уровня ОДЦЖК и молекулярно-генетического исследования, причем для Х-АЛД характерен низкий процент одинаковых мутаций, а уровень мутаций de novo составляет 8-9%. Основным инструментальным методом исследования и мониторирования является магнитно-резонансная томография головного мозга, периодичность которой зависит от тяжести клинической картины [8].
Х-АЛД отличается выраженным фенотипическим полиморфизмом.
Выделяют следующие клинические фенотипы: церебральные формы [детская, подростковая (юношеская), взрослая], адреномиелоневропатия, изолированная надпочечниковая недостаточность, бессимптомная форма при наличии биохимического дефекта, Х-АЛД у гетерозиготных носительниц.
Детская церебральная форма: возраст манифестации – до 10 лет. Неврологическая симптоматика выражена в виде гиперактивного или аутистического поведения, проблем в обучении, снижения памяти, прогрессирующей деменции и нарушении походки. В дальнейшем развиваются тяжелая спастическая тетраплегия, судорожный синдром, утрата зрения и слуха. Выраженность гипокортицизма не коррелирует с неврологическим дефицитом. У детей младше 7 лет данная форма Х-АЛД является самой частой причиной гипокорти-цизма.
Подростковая (юношеская) церебральная форма: схожа с детской, однако возраст манифестации от 10 до 21 года.
Взрослая церебральная форма: схожа с детской, возраст манифестации более 21 года. Часто первыми признаками заболевания являются прогрессирующая деменция и шизофреноподобный синдром.
Адреномиелоневропатия (АМН): самая частая форма Х-АЛД у взрослых. Манифестирует в возрасте 12-50 лет. Как правило, признаки гипокортицизма предшествуют или развиваются одновременно с появлением неврологической симптоматики. При неврологическом исследовании на начальных этапах выявляют нижний парапарез, снижение вибрационной чувствительности. По мере прогрессирования заболевания развиваются спастический тетрапарез, нарушение всех видов чувствительности и функции тазовых органов. У большинства пациентов со временем присоединяются психические нарушения в виде эмоциональных и депрессивных расстройств. Продолжительность жизни широко варьирует. У половины пациентов церебральные нарушения выявляются лишь в зрелом и пожилом возрасте. Часто волосы у пациентов с АМН тонкие и редкие, нередко наблюдается облысение в раннем возрасте. Как правило, при выполнении МРТ патологические изменения в головном мозге не выявляются [2, 7, 8].
Изолированная надпочечниковая недостаточность: по данным литературы, около 10% всех случаев Х-АЛД. В клинической картине преобладают проявления гипокортицизма. При неврологическом исследовании часто обнаруживают гиперрефлексию, нарушение вибрационной чувствительности в нижних конечностях и интеллектуальные нарушения.
Асимптоматическая форма: выявляется только при биохимическом и молекулярно-генетическом исследовании.
Проявления Х-АЛД у гетерозиготных носительниц: умеренно выраженные неврологические симптомы в возрасте более 35 лет; первичный гипокортицизм встречается в 1% случаев [9].
Клинический случай
Пациент С., 16 лет, начал предъявлять жалобы на общую и мышечную слабость, плохую переносимость физических нагрузок, эпизоды пресинкопальных состояний, головокружения, частые головные боли. В течение 6 мес развилась гиперпигментация кожных покровов, участились эпизоды пресинкопальных состояний, стали отмечаться эпизоды артериальной гипотензии до 80/50 мм рт.ст., сопровождающиеся тошнотой и рвотой.
В возрасте 17 лет развилась клиническая картина острой надпочечниковой недостаточности, начата заместительная гормональная терапия глюкокортикоидами, минералокорти-коидами с положительным эффектом.
В возрасте 18 лет больной госпитализирован в отделение эндокринологии ФГБОУ ВО “Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова” Минздрава России. При физикальном обследовании выявлена слабая гиперпигментация кожных складок. Рост – 163 см, масса тела – 48 кг, ИМТ – 17,8 кг/м2. Обращало на себя внимание полное отсутствие оволосения на лице, туловище, конечностях; половое оволосение и оволосения в подмышечных впадинах крайне скудное. Со слов, либидо снижено, эрекции редкие, поллюции отсутствуют. АД -90/60 мм рт.ст.
При неврологическом обследовании выявлено снижение вибрационной, тактильной чувствительности по медиальному краю стопы (в области I, II пальцев). Выявлена зона нарушения тактильной чувствительности на левой ладони. По МРТ головного мозга выявлено локальное расширение большой цистерны мозга по типу ретроцеребеллярной кисты размером до 3,2х1,7х1,4 см, в остальном – без патологии. Очаги демиелинизации не выявлены.
По данным лабораторных исследований: электролитный состав крови в пределах нормы. Выявлены гипохолесте-ринемия – 2,9 ммоль/л (3,1-5,2), гипотриглицеридемия – 0,26 ммоль/л (0,45-1,82). На фоне заместительной гормональной терапии уровень адренокортикотропного гормона – 20,9 пг/мл (7,9-66,1). Проводилось исключение аутоиммунных полигландулярных синдромов – антитела к стероид-продуцирующим клеткам коры надпочечников, тиреопероксидазе, обкладочным клеткам желудка не выявлены, признаков нарушения функции паращитовидных желез и кандидоза пищевода не определялось.
В медико-генетическом диагностическом центре Санкт-Петербурга исследованы уровни ОДЦЖК: С22 (докозановая кислота) – 58,0 ммоль/л (25,6-120,6), С24 (тетракозановая кислота) – 62,0 ммоль/л (22,6-80,0), С26 (гексакозановая кислота) – 1,2 ммоль/л (0,22-2,2). Соотношение С24/С22 изменено: 1,083 (0,66-0,9), что является признаком нарушения метаболизма ОДЦЖК. Молекулярно-генетическое исследование не проводилось.
В связи с клиническими признаками гипогонадизма исследованы: ФСГ – 28,2 МЕ/л (1,3-19,3), ЛГ – 154,2 МЕ/л (1,2-8,6), отношение ЛГ к ФСГ – 5,47 (0,45-0,92).
Тестостерон общий – 5,4 нмоль/л (6,1-27,1), андростен-дион – 0,2 нмоль/л (6,4-12,2), дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С) – 0,20 мкмоль/л (1,54-7,70), эстрадиол общий (Е2) – 40,0 пмоль/л (73,4-275,0). Таким образом, был подтвержден гипергонадотропный гипогонадизм. По результатам кариотипирования – 46XY. С учетом низкого роста пациента выполнено рентгенологическое исследование кистей – выявлены открытые зоны роста в дистальных метафизах лучевой и локтевой кости. Зоны роста в пястных костях и фалангах закрыты. Во избежание закрытия зон роста от заместительной терапии андрогенами было решено временно воздержаться. Начата терапия β-ХГЧ.
На основании анамнеза, клинической картины, данных лабораторно-инструментального обследования был установлен диагноз “Х-сцепленная адренолейкодистрофия, адрено-миелоневропатия. Первичный гипокортицизм, компенсация на заместительной гормональной терапии. Гипергонадотропный гипогонадизм”.
Заключение
На настоящий момент отсутствует патогенетическое лечение Х-АЛД. Одним из методов коррекции является назначение пациентам мононенасыщенных жирных кислот, прием которых блокирует синтез ОДЦЖК [10]. Сочетание эруконовой и олеиновой кислот (масло Лоренцо) способно приводить к снижению концентрации ОДЦЖК, что уменьшает выраженность клинических проявлений. Данному пациенту также был рекомендован прием мононенасыщенных жирных кислот.
В связи с прогрессирующим характером заболевания нельзя исключить усугубления неврологической симптоматики у данного пациента. Для контроля за активностью повреждения центральной нервной системы рекомендован контроль результатов магнитно-резонансной томографии головного мозга.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Haberfeld W., Spieler F. Zur diffusen Hirn-Rdckenmarkskierose im Kindesalter // Dtsch. Z. Nervenheilkd. 1910. Vol. 40. P. 436-463.
2. Renaud D.L. X-linked adrenoleukodystrophy // Neurodegeneration. 1st ed. / eds A. Schapira et al. Wiley-Blackwell, 2017. P 309-316.
3. Bonkowsky J.L., Wilkes J., Bardsley T., Urbik V.M. et al. Association of diagnosis of leukodystrophy with race and ethnicity among pediatric and adolescent patients // JAMA Netw. Open. 2018. Vol. 1, N 7. Article ID e185031.
4. Singh I., Pujol A. Pathomechanisms underlying X-adrenoleuko-dystrophy: a three-hit hypothesis // Brain Pathol. 2010. Vol. 20, N 4. P. 838-844.
5. Kemp S., Huffnagel I.C., Linthorst G.E., Wanders R.J. et al. Adrenoleukodystrophy – neuroendocrine pathogenesis and redefinition of natural history // Nat. Rev. Endocrinol. 2016. Vol. 12, N 10. P 606-615.
6. Huffnagel I.C., Laheji F.K., Aziz-Bose R., Tritos N.A., Marino R. et al. The natural history of adrenal insufficiency in X-linked adrenoleukodystrophy: an international collaboration // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 104, N 1. P. 118-126.
7. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Надпочечниковая недостаточность (клиника, диагностика, лечение). М., 2003. С. 1-48.
8. Raymond G.V. X-linked adrenoleukodystrophy // Leukodystrophies / eds G. Raymond, F. Eichler, A. Fatemi, S. Naidu. London : Mac Keith Press, 2011.
9. Jangouk P, Zackowski K.M., Naidu S., Raymond G.V. Adrenoleukodystrophy in female heterozygotes: underrecognized and undertreated // Mol. Genet. Metab. 2012. Vol. 105, N 2. P 180-185.
10. Berger J., Pujol A., Aubourg P, Forss-Petter S. Current and future pharmacological treatment strategies in X-linked adrenoleukodystrophy // Brain Pathol. 2010. Vol. 20, N 4. P 845-856.
References
1. Haberfeld W., Spieler F. Diffuse cerebral spinal cord sclerosis in childhood. Dtsch Z Nervenheilkd. 1910; 40: 436-63.
2. Renaud D.L. X-linked adrenoleukodystrophy. Edited by A. Schapira, Z. Wszolek, T.M. Dawson, N. Wood. Neurodegeneration. 1st ed. Wiley-Black-well, 2017: 309-16.
3. Bonkowsky J.L., Wilkes J., Bardsley T., Urbik V.M., et al. Association of diagnosis of leukodystrophy with race and ethnicity among pediatric and adolescent patients. JAMA Netw Open. 2018; 1 (7): e185031.
4. Singh I., Pujol A. Pathomechanisms underlying X-adrenoleukodys-trophy: a three-hit hypothesis. Brain Pathol. 2010; 20 (4): 838-44.
5. Kemp S., Huffnagel I.C., Linthorst G.E., Wanders R.J., et al. Adrenoleukodystrophy – neuroendocrine pathogenesis and redefinition of natural history. Nat Rev Endocrinol. 2016; 12 (10): 606-15.
6. Huffnagel I.C., Laheji F.K., Aziz-Bose R., Tritos N.A., Marino R., et al. The natural history of adrenal insufficiency in X-linked adrenoleukodystrophy: an international collaboration. J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 (1): 118-26.
7. Fadeev V.V., Melnichenko G.A. Adrenal insufficiency (clinic, diagnosis, treatment). Moscow, 2003: 1-48. (in Russian)
8. Raymond G V. X-linked adrenoleukodystrophy. Edbted by G. Raymond, F. Eichler, A. Fatemi, S. Naidu. Leukodystrophies. London: Mac Keith Press, 2011.
9. Jangouk P, Zackowski K.M., Naidu S., Raymond G.V. Adrenoleukodystrophy in female heterozygotes: underrecognized and undertreated. Mol Genet Metab. 2012; 105 (2): 180-5.
10. Berger J., Pujol A., Aubourg P, Forss-Petter S. Current and future pharmacological treatment strategies in X-linked adrenoleukodystrophy. Brain Pathol. 2010; 20 (4): 845-56.