Согласно результатам клинических испытаний, применение теплизумаба-mzwv тормозит развитие III стадии сахарного диабета 1-го типа в среднем приблизительно на два года. Однако для определения подходящих кандидатов на получение препарата необходим более широкий скрининг на аутоантитела, поскольку у большинства людей, у которых развивается диабет 1-го типа, нет членов семьи первой степени родства с данным заболеванием.
Историческое событие… Великий день для всего Сообщества по изучению диабета, настоящий «сейсмический сдвиг»
Соучредитель и генеральный директор Provention Bio Эшли Палмер заявила относительно одобрения препарата со стороны FDA, что это историческое событие для больных диабетом 1-го типа, настоящий прорыв, меняющий парадигму… Невозможно переоценить, насколько ценна отсрочка манифестации III стадии диабета 1-го типа для пациентов и членов их семей; появляется больше времени, чтобы жить без заболевания и при необходимости подготовиться к тому бремени, тем осложнениям и рискам, которые так или иначе связаны с III стадией.
Роберт Габбай, MD, PhD, главный научный и медицинский сотрудник Американской диабетической ассоциации (ADA), соглашается, что разрешение на использование теплизумаба, первого в мире препарата, одобренного для торможения манифестации диабета 1-го типа, — значительный шаг вперед для всех, кто страдает от этого хронического заболевания.
В своем заявлении FDA Габбай отметил, что людям с диабетом 1-го типа требуется пожизненная заместительная терапия инсулином, поэтому возможность обеспечить человеку двухлетнюю отсрочку от начала симптомов и всей тяжести диабета 1-го типа — это огромное достижение на пути поиска его излечения.
Он добавляет, что, по всей вероятности, можно ожидать долгосрочных эффектов контроля концентрации глюкозы в крови и уменьшения выраженности или задержки острых и долгосрочных осложнений. Неизмеримые преимущества улучшения качества жизни ощутят не только те, у кого диагностирован диабет 1-го типа, но и члены их семей. Сегодня великий день для всего диабетического сообщества.
«Это… решение — поворотный момент во всей области», — дает комментарий Кеван Херольд, MD из Йельской Медицинской Школы (Нью-Хейвен, штат Коннектикут), один из исследователей-клиницистов, участвовавших в работе.
В своем пресс-релизе для JDRF он отметил следующее. Во-первых, определен способ, посредством которого иммунная терапия, призванная остановить патологический процесс, может сочетаться с замещением клеток у людей с диабетом 1-го типа. Поэтому, видимо, пришло время проводить более широкий скрининг для выявления тех, кто подвержен риску развития диабета 1-го типа, так как теперь существует терапия, которая может изменить его течение.
Кори Вирт, MD из Рочестера, штат Нью-Йорк, семь лет назад включила в клиническое испытание препарата Tzield свою дочь Клэр, у которой были выявлены биомаркеры сахарного диабета 1-го типа и которая считалась подверженной риску развития этого заболевания. На данный момент у ее дочери клиническая манифестация диабета 1-го типа еще не произошла.
Вирт в заявлении JDRF отмечает, что как мать она ценит те 83 месяца, в которые ей не приходилось проверять концентрацию сахара в крови по несколько раз в день, беспокоиться об опасных для жизни минимумах и поддерживать баланс между самостоятельностью жизнедеятельности собственного ребенка и важностью жесткого медицинского контроля. И это не говоря о значительной стоимости расходных материалов для осуществления ухода и лечения, посещений врача и эмоциональном стрессе. Неизвестно, насколько долго продлится эффект лечения, однако каждый день без введения инсулина стал настоящим подарком!
Как добавляет Крис Аскью, исполнительный директор Diabetes UK, это знаменательное одобрение теплизумаба в США — начало радикального сдвига в подходе к лечению диабета 1-го типа. Решение FDA означает, что впервые можно устранить первопричину заболевания — аутоагрессию иммунной системы — и потенциально отсрочить дебют диабета 1-го типа на срок до трех лет.
Профилактическое лечение диабета 1-го типа может быть эффективным только в сочетании с программами скрининга для определения лиц, подверженных риску, а недавний запуск скринингового испытания ELSA у детей в Великобритании оказался очень своевременным и поможет раскрыть преимущества теплизумаба, говорит Крис Аскью. Теперь получение лицензии на теплизумаб в Великобритании должно быть ускорено.
Дебют сахарного диабета 1-го типа отложен на два года
В ходе фазы 2 ключевого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 76 детей и взрослых из групп риска в возрасте восьми лет и старше, проведенного в 2019 году, было показано, что однократное ежедневное внутривенное введение теплизумаба в течение 14 дней 44 пациентам привело к значительной, в среднем двухлетней задержке клинической манифестации диабета 1-го типа по сравнению с 32 пациентами из группы плацебо.
Эти сведения, ознаменовавшие собой кардинальные перемены, были представлены в июне 2019 года на ежегодном собрании ADA и одновременно опубликованы в журнале New England Journal of Medicine.
Данные исследований за три года были представлены в июне 2020 года на ежегодном собрании ADA и опубликованы в марте 2021 года в журнале Science Translational Medicine в статье за авторством Эмили К. Симс с соавт., MD с кафедры педиатрии Медицинской школы Университета Индианы, Индианаполис.
При медиане наблюдения 923 дня у 50 % пациентов, которые рандомизированно были определены в группу лечения (получали теплизумаб), не произошло манифестации диабета в отличие от 22 % пациентов, получавших инфузии плацебо (отношение шансов 0,457; P = 0,01). В группе теплизумаба среднее распределение значений С-пептида по кривой было больше по сравнению с плацебо, что отражает улучшение функции бета-клеток (1,96 против 1,68 пмоль/мл; P = 0,006).
Уровни С-пептида со временем снижались в группе плацебо, но стабилизировались в группе лечения теплизумабом (P = 0,0015).
Согласно заявлению FDA, среднее время от рандомизации до диагностирования III стадии сахарного диабета 1-го типа составило 50 месяцев для пациентов, получавших Tzield, и 25 месяцев для лиц из группы плацебо. Таким образом, выявлена статистически значимая задержка манифестации III стадии сахарного диабета 1-го типа.
Наиболее распространенные побочные эффекты Tzield включают лимфопению (развилась у 73 % лиц, принимавших теплизумаб, и у 6 % лиц из группы плацебо), сыпь (36 % и 0 % соответственно), лейкопению (221 % и 0 % соответственно) и головную боль (11 % и 6 %, соответственно). Предупреждения и меры предосторожности, указанные в инструкции: мониторинг синдрома высвобождения цитокинов, риск развития серьезных инфекций и отказ от живых, инактивированных и мРНК-вакцин.
По всей вероятности, это одобрение лишь ускорит обсуждение универсального скрининга аутоантител. В настоящее время большинство людей, у которых обнаружен диабет 1-го типа на доклинической стадии, являются ближайшими родственниками людей с диабетом 1-го типа, выявленных в рамках финансируемой из федерального бюджета программы TrialNet. В декабре 2020 года организация JDRF, занимающаяся исследованиями и юридическими вопросами в связи с диабетом 1-го типа, начала предлагать анализ крови за 55 долларов для скрининга на антитела на дому; другие программы скрининга были запущены в США и Европе.
В предыдущих исследованиях изучалась экономическая эффективность универсального скрининга у детей и оптимальный возраст, при котором следует проводить такой скрининг.
Информационный бокс 1
Фармакология Tzield: кратко
Препарат представляет собой человеческие моноклональные антитела, направленно воздействующие на антиген CD3 (кластер дифференцировки 3), который экспрессируется вместе с Т-клеточным рецептором на поверхности Т-лимфоцитов. Fc-фрагмент моноклонального антитела генетически сконструирован так, чтобы не обладать свойством связываться с соответствующим рецептором на поверхности клетки (т. н. Fc-receptor nonbinding properties, FNB) — это позволяет избежать нежелательных эффектов (к примеру, избыточного выделения цитокинов), связанных с интактным Fс-фрагментом. Механизм действия может включать частично агонистичные сигнальные пути и деактивацию панкреатических бета-клеточных аутореактивных Т-лимфоцитов, что ведет к повышению доли регуляторных Т-клеток и истощенных CD8+Т-клеток в периферической крови.
Всасывание
Ученые не ожидают достижения плато концентрации в течение 14-дневного курса лечения
Метаболизм
Как ожидается, препарат должен метаболизироваться на небольшие пептиды в катаболических путях.