Введение

Заболеваемость сахарным диабетом (СД) 2 типа во всем мире неуклонно возрастает. Следовательно, будет увеличиваться количество лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. В настоящее время установлено, что СД 2 типа ассоциируется с наличием клинически выраженной сердечно-сосудистой патологии. У пациентов с СД 2 типа повышен риск развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, артериальной гипертензии. Кроме того, сердечно-сосудистые заболевания признаны ведущей причиной смерти таких пациентов. Так, показатели смертности у страдающих СД в шесть – десять раз выше, чем у лиц без указанной патологии [1]. Именно поэтому внимание ученых и врачей направлено на поиск возможностей существенно уменьшить смертность и увеличить продолжительность жизни больных СД 2 типа. Одним из таких инструментов могут стать ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2).

В сентябре 2015 г. в Стокгольме были представлены результаты крупного рандомизированного клинического исследования EMPA-REG OUTCOME. Согласно полученным данным, на фоне терапии эмпаглифлозином риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта и инсульта) снизился на 14% [2].

Для оценки сердечно-сосудистых эффектов иНГЛТ-2 не менее важны результаты исследований CANVAS и CANVAS – Renal. В них изучалось влияние канаглифлозина на риск развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Препарат снижал риск наступления конечной комбинированной точки (смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта и инсульта) на 14% [3].

Положительное действие дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы доказано в исследовании фазы III DECLARE-TIMI 58. В частности, данный препарат снижал риск достижения первичной комбинированной точки – госпитализации по причине сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смерти на 17% [4].

Необходимо отметить, что механизмы, которые привели к подобным результатам, до конца не изучены. В настоящее время существует ряд концепций, объясняющих данный феномен.

В перечисленных выше исследованиях иНГЛТ-2 оказались эффективными не только в отношении показателей углеводного обмена и сердечно-сосудистой безопасности, но и продемонстрировали положительные негликемические эффекты – в частности, снижение массы тела, измеренной в килограммах. Увеличивая экскрецию глюкозы с мочой, они способствовали выведению из организма лишних калорий и, следовательно, снижению массы тела в среднем на 2 кг [5]. В условиях относительного дефицита глюкозы иНГЛТ-2 запускают процесс утилизации липидов и кетогенез в качестве преобладающего субстрата. Это метаболическое изменение является основным механизмом потери веса, опосредованной иНГЛТ-2. В то же время о влиянии иНГЛТ-2 на уровни адипонектина и лептина в плазме крови доказательств пока не получено. Тем не менее подобно Робин Гуду иНГЛТ-2 активируют неиспользованное богатство липидов и экономят «изнуренный метаболизм» глюкозы, уменьшая инсулинорезистентность и изменяя энергетический механизм в организме [6].

Анализируя возможные механизмы достижения впечатляющих сердечно-сосудистых исходов на фоне приема иНГЛТ-2, мы посчитали необходимым наряду с параметрами гликемического контроля и антропометрическими данными, такими как вес, окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ), одномоментно изучить показатели, характеризующие жировой метаболизм. Основными среди них считаются лептин и адипонектин. Уровень первого четко коррелирует с динамикой массы тела. Второй является ключевым маркером метаболического здоровья.

Целью нашей работы стала оценка влияния ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 канаглифлозина на углеводный и жировой обмен у пациентов с СД 2 типа и висцеральным ожирением.

Клинический случай 1

Пациент Р., 67 лет, наблюдался у эндокринолога по поводу СД 2 типа. Патология выявлена в 2012 г. Больной принимал метформин 850 мг два раза в день, диету не соблюдал, самоконтроль глюкозы проводил нерегулярно. Жаловался на сухость во рту, жажду, периодические отеки нижних конечностей, онемение и парестезию нижних конечностей.

Госпитализирован в эндокринологический стационар.

Рис. 1. Исходные результаты непрерывного мониторирования глюкозы в крови у пациента Р.

Диагноз: СД 2 типа, дистальная диабетическая сенсомоторная полинейропатия, экзогенно-конституциональное ожирение первой степени. Целевой уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) < 7,0%.

В первые дни госпитализации проведено непрерывное мониторирование глюкозы в крови (рис. 1). Выявлена значительная вариабельность гликемии, что свидетельствовало о наличии глюкозотоксичности.

Рекомендована комбинированная сахароснижающая терапия – канаглифлозин 100 мг и метформин 2000 мг.

Через шесть месяцев терапии канаглифлозином и метформином у пациента удалось достичь целевых значений гликемических параметров, таких как глюкоза плазмы натощак (ГПН), постпрандиальная гликемия (ППГ) и HbA1c. В частности, уровень глюкозы плазмы натощак снизился с 10,1 до 5,2 ммоль/л, через два часа после еды – с 14,5 до 5,8 ммоль/л, HbA1c – с 9,5 до 6,0% (рис. 2).

Рис. 2. Динамика показателей углеводного обмена у пациента Р. на фоне терапии канаглифлозином 100 мг и метформином 2000 мг

Согласно результатам повторного непрерывного мониторирования глюкозы, проведенного через шесть месяцев, значения глюкозы практически приблизились к физиологическим (рис. 3). Это позволило полностью нейтрализовать глюкозотоксичность.

Рис. 3. Результаты непрерывного мониторирования глюкозы в крови у пациента Р. через шесть месяцев терапии канаглифлозином 100 мг и метформином 2000 мг

Важно отметить, что, «убрав лишнюю глюкозу», нейтрализовав глюкозотоксичность, мы получили снижение всех антропометрических показателей. Так, за время наблюдения масса тела уменьшилась на 10 кг, ИМТ – на 3 кг/м², ОТ – на 14 см.

Для изучения влияния терапии иНГЛТ-2 на показатели метаболического здоровья у пациента был определен уровень лептина, а также адипонектина в плазме крови.

На фоне снижения антропометрических показателей отмечено пропорциональное уменьшение уровня лептина (с 15,2 до 5,1 нг/мл) и обратно пропорциональное повышение уровня адипонектина (с 11,4 до 15,0 мкг/мл) (рис. 4).

Рис. 4. Динамика гормонов жировой ткани у пациента Р. на фоне терапии канаглифлозином 100 мг и метформином 2000 мг

Известно, что адипонектин обладает рядом метаболических эффектов, в частности его уровень коррелирует с чувствительностью тканей к инсулину. Так, у пациента Р. в результате увеличения уровня адипонектина секреция базального инсулина уменьшилась с 16,5 до 6,3 мкМЕ/мл, значения индекса гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance – HOMA-IR) – с 7,47 до 1,96 (рис. 5).

Рис. 5. Динамика базального инсулина и НОМА-IR у пациента Р. на фоне лечения канаглифлозином 100 мг и метформином 2000 мг

Следует отметить, что в разных клинических исследованиях были получены данные о том, что канаглифлозин в дозе 300 мг/сут помимо ингибирования НГЛТ-2 в проксимальных почечных канальцах способен уменьшать абсорбцию глюкозы в кишечнике посредством локального и переходящего ингибирования НГЛТ-1. Этим механизмом обусловлено его положительное влияние на постпрандиальную гликемию [6].

Клинический случай 2

Данный клинический случай демонстрирует возможности разнонаправленного действия канаглифлозина в дозе 300 мг/сут.

Пациент П., 51 год, был доставлен в эндокринологический стационар больницы скорой медицинской помощи. Больной жаловался на сухость во рту, жажду, учащенное мочеиспускание (до двух-трех раз за ночь), снижение зрения. Гликемия повысилась до 14 ммоль/л.

Состояние ухудшилось в течение последнего месяца. Повышение гликемии зафиксировано впервые, у эндокринолога ранее не наблюдался.

На момент осмотра рост больного составлял 177 см, масса тела – 120 кг, ИМТ – 38,7 кг/м², ОТ – 123 см, артериальное давление – 140/90 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – 86 в минуту.

Показатели углеводного обмена: HbA1c – 7,9 (норма – 6,5)% – нецелевой уровень для пациента, гликемия натощак – 12,6 (4,4–6,5) ммоль/л, постпрандиальная гликемия – 11,2 (4,4–8,0) ммоль/л, метаболического здоровья: лептин – 19,2 (3,7–11,1) нг/мл, адипонектин – 36,6 (10,0–20,0) мкг/мл. Инсулин – 4,0 мкЕд/мл, индекс НОМА-IR – 2,5.

Диагноз: впервые выявленный СД 2 типа, экзогенно-конституциональное ожирение второй степени, артериальная гипертензия второй стадии второй степени четвертой группы риска. Целевой уровень HbA1c < 6,5%.

В первые дни госпитализации проведено непрерывное мониторирование глюкозы. Полученные результаты свидетельствовали о наличии гипергликемии преимущественно с 09:00 до19:00 (рис. 6).

Рис. 6. Исходные результаты непрерывного мониторирования глюкозы в крови у пациента П.

Для уменьшения глюкозотоксичности проведен курс инсулинотерапии в базисно-болюсном режиме, после чего принято решение о переводе больного на пероральные сахароснижающие препараты. Принимая во внимание удовлетворительные показатели функции почек (скорость клубочковой фильтрации – 68 мл/мин/1,73 м²), ожирение с преимущественным отложением подкожно-жировой клетчатки в области живота, тенденцию к повышению постпрандиальной гликемии, были назначены канаглифлозин 300 мг (утром) и метформин 1000 мг два раза в день. Последний является препаратом первой линии у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа.

Через шесть месяцев на фоне проводившегося лечения отмечена положительная динамика по ряду клинико-лабораторных показателей. Снизились антропометрические параметры: масса тела – на 12,3 кг, ИМТ – на 3,4 кг/м², ОТ – на 12 см. Показатели углеводного обмена также уменьшились: HbA1c – на 3,0%, гликемия натощак – на 7,7 ммоль/л, постпрандиальная гликемия – на 4,6 ммоль/л. Согласно результатам непрерывного мониторирования глюкозы в течение трех дней, значительно уменьшилась вариабельность гликемии за счет снижения постпрандиального уровня глюкозы. В 09:00 и 14:00 у пациента был полноценный прием пищи, канаглифлозин нивелировал риск возникновения гипергликемии и глюкозотоксичности (рис. 7).

Рис. 7. Результаты непрерывного мониторирования глюкозы в крови у пациента П. на фоне терапии канаглифлозином 300 мг и метформином 2000 мг

На фоне нормализации гликемических и антропометрических показателей у больного снизился уровень лептина – на 15,0 нг/мл, уровень адипонектина, наоборот, повысился – с 36,6 до 61,8 мкг/мл. Кроме того, наблюдалось уменьшение индекса НОМА-IR – на 1,5.

Заключение

Использование канаглифлозина как для интенсификации, так и на старте терапии СД 2 типа способствует нормализации углеводного обмена и нейтрализации глюкозотоксичности. Кроме того, такое лечение приводит к снижению массы тела, индекса массы тела и окружности талии, восстановлению баланса ключевых показателей жирового обмена – лептина и адипонектина. Вследствие повышения уровня адипонектина улучшается чувствительность тканей к инсулину.

источник: umedp.ru