Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера второго типа (SGLT2) и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) в клинических испытаниях показали благоприятное влияние на состояние почек у пациентов с сахарным диабетом второго типа (СД2). Два недавно опубликованных когортных исследования демонстрируют, что эти результаты можно экстраполировать на широкий круг пациентов, которые встречаются в реальной клинической практике.
Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2008 году выпустило директиву, обязывающую фармацевтические компании оценивать безопасность новых сахароснижающих препаратов в отношении сердечно-сосудистой системы, однако тогда никто и предположить не мог, что в дальнейшем это приведет к настоящей революции в сфере профилактики и лечения диабетической болезни почек. С тех пор в крупных исследованиях по оценке сердечно-сосудистых исходов (CVOTs) подтвердили безопасность ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера второго типа (SGLT2) и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1). Более того, выяснилось, что ингибиторы ДПП-4, в отличие от ингибиторов SGLT2 и агонистов рецепторов ГПП-1, не улучшали сердечно-сосудистые и почечные исходы [1,2]. Также в CVOTs было показано, что ингибиторы SGLT2, в частности, канаглифлозин, снижают темпы прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) [3], а агонисты рецепторов ГПП-1, по-видимому, замедляют снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), хотя и в меньшей степени, чем ингибиторы SGLT2. В совокупности это позволило включить ингибиторы SGLT2 и агонисты рецепторов ГПП-1 в клинические рекомендации для пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ).
Тем не менее, вопрос о применении результатов клинических исследований вышеназванных препаратов на практике остается открытым. В большинстве случаев отбор участников клинических испытаний производится в соответствии со строгими критериями, которые разработаны таким образом, чтобы максимально увеличить шансы успешного решения основной задачи исследования. Многие участники CVOTs с ингибиторами SGLT2 и агонистами рецепторов ГПП-1 имели ССЗ, тогда как в реальной клинической практике большинство пациентов подвержены риску сердечно-сосудистых заболеваний, но не имеют их в анамнезе (рис. 1) [4]. Фактически, анализы, оценивающие репрезентативность CVOTs как с ингибиторами SGLT2, так и с агонистами рецепторов ГПП-1, показали, что подавляющее большинство пациентов с СД2, встречающихся в повседневной практике врача, не смогли бы участвовать в этих исследованиях [5,6]. Именно поэтому данные об эффективности ингибиторов SGLT2 и агонистов рецепторов ГПП-1 в реальной клинической практике являются весьма актуальными. Так, важные выводы можно сделать по результатам двух крупных когортных исследований, проведенных в Скандинавии [7,8].
Nature Reviews Nephrology, doi:10.1038/s41581-020-0312-7 Рисунок 1 | Группы пациентов, включенные в клинические испытания с ингибиторами SGLT2 и агонистами рецепторов ГПП-1 В большинстве исследований были отобраны отдельные группы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и сохранной функцией почек, которые обычно наблюдаются у кардиологов. Пациенты врачей общей практики или нефрологов были недостаточно представлены в данных исследованиях, что ограничивает возможность применения результатов испытаний в реальной клинической практике. Размер каждого круга пропорционален количеству пациентов, включенных в исследование (например, в DECLARE-TIMI насчитывалось 17 160 участников, а в PIONEER — 3183). рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид 1; SGLT2 — натрий-глюкозный котранспортер второго типа; СД2 — сахарный диабет второго типа.
В первом когортном исследовании авторы сравнили частоту возникновения серьезных почечных событий среди 29 887 пациентов, начавших терапию ингибиторами SGLT2, и 29 887 пациентов, начавших терапию ингибиторами ДПП-4 [7]. Последние были выбраны в качестве препарата сравнения, так как они используются в аналогичных клинических ситуациях, но не влияют на почечные исходы. Важно отметить, что только у 19 % пациентов, участвовавших в исследовании, были в анамнезе ССЗ, при этом ХБП наблюдалась у 3 % пациентов. В качестве первичного исхода были определены такие события, как заместительная почечная терапия, госпитализация по поводу почечных событий или смерть от почечных причин. В течение среднего периода наблюдения, составившего 1,7 года (стандартное отклонение 1,0 год), применение ингибиторов SGLT2 снижало риск развития почечного исхода на 58 % по сравнению с ингибиторами ДПП-4. Этот эффект был обусловлен более низкими показателями заместительной почечной терапии и госпитализации по поводу почечных событий. Хотя абсолютное снижение риска было наибольшим у пациентов с ССЗ или ХБП, применение ингибиторов SGLT2 также снижало риск почечных событий у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском, которые обычно недостаточно представлены в клинических испытаниях.
В другом когортном исследовании с аналогичным дизайном сравнивались почечные эффекты агонистов рецепторов ГПП-1 с эффектами ингибиторов ДПП-4 [8]. В каждой группе число участников составляло 38 731. Доля пациентов с ССЗ или ХБП была 18 и 5 % соответственно. В течение среднего периода наблюдения, составившего 3,0 года (стандартное отклонение 1,7 года), применение агонистов рецепторов ГПП-1 по сравнению с ингибиторами ДПП-4 было связано с 27 %-ным снижением риска того же первичного комбинированного почечного исхода, как и в первом исследовании. Благоприятные эффекты агонистов рецепторов ГПП-1 не зависели от наличия ССЗ и были одинаковыми для каждого из различных компонентов комбинированного почечного исхода. Подобно ингибиторам SGLT2, агонисты рецепторов ГПП-1 были значительно более эффективны у пациентов с ХБП в анамнезе, чем без нее.
Результаты данных когортных исследований представляют большую ценность, так как демонстрируют замедление прогрессирования ХБП при применении ингибиторов SGLT2 и агонистов рецепторов ГПП-1 у пациентов с СД2 в реальных условиях. Эти результаты согласуются с данными исследования CVD-REAL 3 — многонационального анализа клинических баз данных. В этой работе было продемонстрировано, что при применении ингибиторов SGLT2 достигается больший уровень нефропротекции, чем при применении других препаратов, снижающих уровень глюкозы [9]. Хотя клинические реестры могут предоставить важную информацию об эффективности лекарственных средств в клинической практике, причинно-следственные выводы сделать трудно из-за наблюдательной структуры подобных исследований. Таким образом, для получения убедительных доказательств эффективности этих препаратов в отношении нефропротекции необходимо проведение хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследований. Так, в клиническом испытании DAPA-CKD изучалось действие ингибитора SGLT2 дапаглифлозина у пациентов с ХБП от средней до тяжелой степени с СД2 или без него. Данное исследовании было прекращено досрочно в связи с неоспоримо высокой эффективностью препарата [10]. На сегодняшний день отсутствуют данные рандомизированных контролируемых исследований о влиянии агонистов рецепторов ГПП-1 на почечные исходы. Проводимое в настоящее время исследование FLOW (NCT03819153), в котором изучается влияние семаглутида на почечные исходы по сравнению с плацебо у пациентов с СД2 и ХБП, предоставит более убедительные доказательства.
Ингибиторы SGLT2 и агонисты рецепторов ГПП-1 обладают клиническими преимуществами у широкого круга пациентов, а также включены в международные рекомендации. Тем не менее, оба препарата имеют ряд ограничений для применения в реальной клинической практике. В настоящее время большинство ингибиторов SGLT2 и некоторые агонисты рецепторов ГПП-1 одобрены к использованию у пациентов с СД2 и рСКФ > 30 мл/мин/1,73 м2 или > 45 мл/мин/1,73 м2, несмотря на возможную пользу для пациентов с более низким уровнем рСКФ. Также для более широкого использования этих препаратов необходимо информировать медицинских работников и пациентов о внегликемических эффектах ингибиторов SGLT2 и агонистов рецепторов ГПП-1. Кроме того, высокая стоимость обоих классов препаратов может препятствовать их широкому применению, особенно в регионах с низким уровнем дохода. Необходимы совместные усилия профессионального сообщества и организаций по защите прав пациентов для использования этих препаратов в качестве стандарта медицинской помощи для профилактики почечных и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2. Исследования Pasternak и соавторов подчеркивают актуальность достижения этой цели.