Комплексное клинико-инструментальное обследование проведено 105 женщинам, составившим 35 семей и включающим 3 поколения: бабушка (первое поколение), дочь (второе поколение) и внучка (третье поколение). В зависимости от ИМТ женщин первого поколения было выделено 2 группы наблюдения – первую группу (23 семьи) сформировали женщины, у которых в первом поколении имело место ожирение (ИМТ≥30 кг/см2 ), во вторую (12 семей) вошли женщины, в первом поколении которых была нормальная масса тела (ИМТ<30 кг/ см2 ). У женщин с нормальным ИМТ, но с отягощенной наследственностью по ожирению ранними маркерами метаболических нарушений в будущем во втором поколении стали CAVI и PWV, в третьем поколении – PWV, который рассматривается также как показатель атеросклеротического поражения сосудов. У женщин второго поколения с отягощенной наследственностью по ожирению даже при нормальном ИМТ уже имеются симптомы висцерального ожирения – увеличение ОТ, ОТ/ОБ. У 20 пациенток с симптомами астении, подтвержденными результатами теста MFI-20, курсовой прием мельдония (Милдронат®) привел к положительному результату лечения – улучшению клинического состояния и достоверному снижению симптомов астении по балльной оценке теста MFI-20. Все пациентки в срок завершили лечение, переносимость препарата была хорошей, неблагоприятных побочных явлений не отмечено.
Ключевые слова: женщины трех поколений, ожирение, сосудистая жесткость, астения, мельдоний (Милдронат®).
Ожирение и, связанные с ним метаболические нарушения, в последнее десятилетие стали ведущей медицинской и социальной проблемой во всем мире, прежде всего потому, что являются важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Наиболее тесно с ожирением ассоциированы ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и внезапная сердечная смерть [2-4]. Механизмы влияния ожирения на развитие ССЗ многообразны и связаны, в том числе, с повышением сосудистой жесткости, что, как считают некоторые исследователи, у лиц пожилого возраста может являться потенциальным механизмом развития сердечной недостаточности [5, 6]. Однако не только у пожилых, но и у лиц среднего и молодого возраста с ожирением и другими метаболическими нарушениями выявляют повышение сосудистой жесткости, что подтверждает необходимость и важность профилактических мер по борьбе с ожирением еще на этапе доклинических проявлений ССЗ [7]. Исследователями по данным многофакторного регрессионного анализа было установлено, что наиболее значимый вклад в жесткость сосудистой стенки, определяемой по сердечно-лодыжечному индексу (CAVI), вносят возраст, индекс массы тела (ИМТ), дневное систолическое артериальное давление и периаортальный жир [8]. Вместе с тем в шкалы сердечно-сосудистого риска, в частности, в балльную шкалу SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), ожирение не входит, хотя лица, относящиеся к группам низкого и умеренного риска, нуждаются в мероприятиях по нормализации ИМТ как одного из компонентов ранней профилактики ССЗ. В связи с вышеизложенным, представляет интерес поиск ранних маркеров сердечно-сосудистого риска у практически здоровых лиц с отягощенной наследственностью по ожирению.
Материалы и методы
После подписания информированного согласия комплексное клинико-инструментальное обследование проведено 105 женщинам, составившим 35 семей и включающим 3 поколения: бабушка (первое поколение), дочь (второе поколение) и внучка (третье поколение). В зависимости от ИМТ женщин первого поколения было выделено 2 группы наблюдения – первую группу (23 семьи) сформировали женщины, у которых в первом поколении имело место ожирение (ИМТ≥30 кг/см2 ), во вторую (12 семей) вошли женщины, в первом поколении которых была нормальная масса тела (ИМТ<30 кг/см2 ). У всех женщин наряду с оценкой данных анамнеза, включающего регистрацию факторов риска ССЗ, наследственности, рассчитывали ИМТ по формуле Кетле, измеряли окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ), рассчитывали ОТ/ОБ. Офисное измерение АД проводили на обеих руках трижды с 5-минутным интервалом сфигмоманометром в положении, сидя в удобной позе, рука на столе по стандартной методике. За конечное (регистрируемое) принимали среднее из трех измерений АД. Всем пациенткам на аппарате «Philips HD15» проводили триплексное сканирование брахиоцефальных артерий (БЦА) на внечерепном уровне с исследованием толщины комплекса интимы-медии (ТИМ) в ручном и автоматическом режимах, индексов резистентности (IR) общих сонных артерий (ОСА), внутренних сонных артерий (ВСА) и наружных сонных артерий (НСА). На сфигмоманометре VaSera VS-1500N (Fukuda Denshi, Япония) исследовали жесткость артериальной стенки по сердечно-лодыжечному (САVI) и лодыжечно-плечевому сосудистым индексам (ABI), время изгнания (ET), период напряжения (PEP), рассчитывается R и L–CAVI–CAVI между клапаном аорты и артериями правой/левой голени. Скорость пульсовой волны от аортального клапана до голени (PWV) рассчитывали по формуле: PWV = (L1+L2+L3)/ (tb+tba), где L1 – расстояние между клапаном аорты и точкой пульсации над бедренной артерий, L2 – расстояние между точкой пульсации над бедренной артерий и центром коленного сустава, L3 – расстояние между центром коленного сустава и серединой манжеты, наложенной на голень, tb – время между прекомпонентами II тона сердца и инцизурой на пульсовой волне плеча, tba – время между началом подъема пульсовой волны плеча и началом подъема пульсовой волны колена.
У 20 нормотензивных пациенток второго поколения, предъявляющих жалобы на повышенную утомляемость, постоянную усталость и с отягощенной наследственностью по артериальной гипертонии (АГ), было проведено анкетирование для выявления астении по шкале субъективной оценки астении MFI20 ((Мultidimensional Fatigue Inventory), депрессии с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии – HADS (The hospital Anxiety and Depression Scale) и оценки когнитивных функций по Монреальской шкале (МоСА). После проведенного анкетирования всем пациенткам назначали мельдоний (Милдронат®) в дозе 500 мг дважды в день, последний прием препарата был не позднее 17:00 в течение 3-х недель. В конце курсового приема мельдония анкетирование пациенток повторяли.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica версии 10.0 (StatSoft Inc., США). При непараметрическом распределении признака рассчитывали медиану (Ме) и интерквартильный размах [25-й квартиль; 75-й квартиль]. Сравнение двух независимых групп проводили с использованием непараметрического теста Манна-Уитни. Оценку межгрупповых различий по качественным порядковым и бинарным признакам выполняли с использованием критерия χ2. Значимыми признавались различия при p<0,05.
Результаты
Как видно из представленных в табл.1 данных, по возрасту, соблюдению принципов правильного питания и активного образа жизни, факту курения, наследственной отягощенности по АГ, гемодинамическим показателям женщины групп сравнения (1а,б, 2а,б и 3а,б) между собой не различались. Вместе с тем, обращает внимание, что такие параметры нарушений жирового обмена как ОТ и ОТ/ ОБ у пациенток второго поколения, матери которых были с ожирением (2а), оказались достоверно выше по сравнению с женщинами (2б), у матерей которых был нормальный ИМТ.
Достоверных изменений ТИМ, как между женщинами различных поколений, так и внутри групп сравнения не получено, но субклинические проявления атеросклероза у женщин 2а группы встречались достоверно чаще по сравнению с пациентками, матери которых имели нормальный ИМТ (табл.2).
Исследование показателей, характеризующих сосудистую жесткость, выявили изменения как внутри групп (у женщин различных поколений), так и в группах сравнения (табл.3). Так, у женщин 1 поколения с ожирением показатели CAVI и PWV, отражающие истинную жесткость сосудистой стенки и не зависящие от уровня АД, были достоверно выше, что указывает у них на более высокую жесткость стенок артерий. Обращает внимание, что показатель PWV оказался достоверно повышенным у женщин второго (дочек) и третьего (внучек) поколений от пациенток первого поколения с ожирением (бабушек). Кроме того PEP/ET, хотя и не выходил за пределы физиологической нормы, но был достоверно выше у внучек (3 поколение), бабушки которых имели ожирение, чем у пациенток группы сравнения (внучки, бабушки которых были с нормальным ИМТ).
Для оценки возможных корреляционных связей некоторых анализируемых показателей мы объединили пациенток, разделенных первоначально по ИМТ на 2 подгруппы среди лиц первого, второго и третьего поколений, в единые группы (табл. 4). Вполне закономерно, на наш взгляд, что только у пациенток второго поколения наблюдались умеренные положительные корреляции ИМТ с ТИМ. Корреляционные взаимосвязи ИМТ с ТИМ не выявлены у женщин первого поколения, поскольку все они имели атеросклероз БЦА, и третьего поколения – у этих пациенток отсутствовали атеросклеротические изменения ТИМ.
Параметры сосудистой жесткости показали умеренные прямые корреляции с ИМТ во всех группах наблюдения, при этом, если среди пациенток второго и третьего поколений ИМТ прямо коррелировал с CAVI, то в первом поколении женщин выявлена корреляция ИМТ с PWV – более грубым параметром сосудистой жесткости, зависящим от уровня АД и это подтверждено наличием у большей части пациенток этой группы АГ.
Результаты анкетирования пациенток второго поколения с жалобами на повышенную утомляемость и постоянную усталость показали, что в исходном состоянии у них выявлялись признаки астении, определяемые по шкале MFI. В то же время балльная оценка показателей, характеризующих наличие депрессии (HADS) и когнитивных нарушений (MoCa) не выходила за пределы физиологической нормы, свидетельствуя об отсутствии у этих женщин данных патологических состояний (рис.1).
Рис. 1. Балльная оценка параметров астении, депрессии и когнитивных нарушений по шкалам MFI, HADS и MoCa в группе наблюдения в динамике (M±m)
*Примечание: достоверность (p<0,05)
В результате трехнедельного приема мельдония выявлена достоверная (р<0,05) положительная динамика в отношении уменьшения признаков астении по шкале MFI, изменений параметров по шкалам HADS и MoCa вполне обоснованно не наблюдалось. Необходимо подчеркнуть, что все пациентки завершили прием препарата, при этом все они отмечали значительное улучшение самочувствия, уменьшение утомляемости и слабости, повышение работоспособности, хорошую его переносимость, неблагоприятных побочных явлений отмечено не было.
Обсуждение
Одним из самых распространенных кардиоваскулярных заболеваний во всем мире стала АГ, которая у ряда пациентов с висцеральным ожирением и другими метаболическими нарушениями формирует патологический кластер симптомов, единым патогенетическим механизмом которого является инсулинорезистентность. Не вызывает сомнения, что ожирение ассоциируются с увеличением риска сердечно-сосудистой и общей смертности, и по данным Фремингемского исследования было продемонстрировано, что висцеральный жир является независимым предиктором ССЗ [9]. Результаты недавно опубликованного метаанализа показали, что уровень смертности был минимален при значениях ИМТ в пределах 22,5–25 кг/м2 [10]. Данные других метаанализов, напротив, продемонстрировали самый низкий показатель смертности у лиц с избыточной массой тела [11,12]. Результаты нашего исследования установили, что у пациенток с нормальным ИМТ, но с отягощенной наследственностью по ожирению имеются признаки «метаболического нездоровья» в виде достоверного увеличения ОТ, ОТ/ОБ и повышения сосудистой жесткости по данным CAVI и части других параметров оценки сосудистой жесткости. Полученные нами данные о взаимосвязи метаболических нарушений с периферическим атеросклерозом и повышенной сосудистой жесткостью у практически здоровых женщин с отягощенной наследственностью по ожирению, могут быть расценены в качестве ранних маркеров риска развития ССЗ еще на стадии их доклинических проявлений, что согласуется с мнением исследователей о важной роли висцеральной жировой ткани в развитии атеросклероза и кардиоваскулярных заболеваний [13,14]. Повышение сосудистой жесткости может быть обусловлено избыточным отложением коллагена в сосудистой стенке [15]. Вместе с тем следует отметить, что проблема применения и трактовки показателя PWV в оценке сосудистой жесткости имеет особенности, связанные с тем, что на данный параметр во время его измерения оказывает существенное влияние повышенное АД. Поэтому исследователи обращают внимание на коррекцию АД для более точной оценки состояния сосудистой стенки [16]. Как видно из представленных нами данных, у всех включенных в исследование пациенток, в том числе у женщин с АГ, уровень АД был в пределах физиологической нормы, что дает основание считать полученные значения PWV адекватными для оценки сосудистой жесткости. В предыдущих наших исследованиях было показано, что у практически здоровых женщин с отягощенной наследственностью по ССЗ ранними маркерами риска развития кардиоваскулярной патологии также были CAVI, ТИМ, уровень систолического АД и E/e’ – отношение ранней диастолической скорости трансмитрального кровотока и ранней диастолической скорости движения септальной части митрального кольца [17,18]. Некоторые авторы отмечают, что жесткость сосудистой стенки может повышаться с возрастом независимо от гендерной принадлежности [19]. Другие исследователи установили, что скорость пульсовой волны, являющаяся одним из показателей сосудистой жесткости, у пациентов с ожирением не зависит от возраста, пола и уровня АД [20].
В развитии ожирения значительную роль отводят психоэмоциональным и поведенческим факторам, которые могут определять пищевое поведение. В качестве такого механизма развития этих патологических состояний рассматривается синдром хронической усталости (СХУ), распространенность которого в последнее время значительно возросла среди лиц активного трудоспособного возраста [21]. Основными клиническими проявлениями СХУ являются трудность концентрации внимания, общая немотивированная слабость, повышенная утомляемость, у ряда пациентов – головокружение, сонливость или невозможность засыпания, прерывистый сон, склонность к липотимическим состояниям и синкопам. Данные, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о наличии у женщин репродуктивного возраста (второе поколение) признаков СХУ в виде астенического синдрома, подтвержденного результатами теста MFI-20. Принимая во внимание имеющиеся нарушения энергетического обмена и митохондриальную дисфункцию при СХУ, представляется обоснованным включение в комплексную терапию этой категории пациентов препаратов, положительно влияющих на митохондриальный обмен, одним из таких препаратов является мельдоний (Милдронат® АО «Гриндекс», Латвия), разработанный в 1975 г. профессором Иваром Калвиньшем [22]. Положительный эффект курсового приема мельдония убедительно продемонстрирован в нашей работе – у женщин уменьшились симптомы астении, повысилась трудоспособность, что подтверждено достоверным снижением балльной оценки по тесту MFI-20.
Таким образом, у женщин с нормальным ИМТ, но с отягощенной наследственностью по ожирению ранними маркерами метаболических нарушений в будущем во втором поколении стали CAVI и PWV, в третьем поколении – PWV, который рассматривается также как показатель атеросклеротического поражения сосудов, и даже при нормальном ИМТ уже имеются симптомы висцерального ожирения – увеличение ОТ, ОТ/ОБ. Кроме того, на характер пищевого поведения может оказывать психологическое состояние, проявляющееся симптомами астении. Курсовой прием препарата Милдронат привел к положительному результату лечения за счет уникального сочетанного энергокорригирующего и ноотропного механизма действия препарата, стимулирующего энергообмен как в клетках головного мозга, так и в клетках других органов и систем.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С. Ожирение. Современный взгляд на патогенез и терапию. Т. 1. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 384 с.
2. Manitoba Follow-up Study. Am J Epidemiol 2018; 187 (3): 633–5.
3. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation 1983; 67 (5): 968–77.
4. Plourde B, Sarrazin J-F, Nault I, Poirier P. Sudden cardiac death and obesity. Exp Rev Cardiovasc Ther 2014; 12 (9): 1099–10.
5. Miguel M Fernandes-Silva , Amil M Shah, Brian Claggett, Susan Cheng, Hirofumi Tanaka, Odilson M Silvestre, Wilson Nadruz, Barry A Borlaug, Scott D Solomon. Adiposity, Body Composition and Ventricular-Arterial Stiffness in the Elderly: The Atherosclerosis Risk in Communities Study Eur J Heart Fail 2018 Aug;20(8):1191-1201.
6. Smita Mehta, Philip R Khoury, Nicolas L Madsen, Lawrence M Dolan, Thomas R Kimball, Elaine M Urbina. Arterial Thickness and Stiffness Are Independently Associated With Left Ventricular Strain. J Am Soc Echocardiogr . 2018 Jan;31(1):99-104.
7. Strasser B., Arvandi M., Pasha E.P., Haley A.P., Stanforth P., Tanaka H. Abdominal Obesity Is Associated With Arterial Stiffness in Middle-Aged Adults. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015 May;25(5):495-502.
8. Железнова Е.А., Жернакова Ю.В., Чазова И.Е., РогозаА.Н., Заирова А.И., Шария М.А., Яровая Е.Б., Орловский А.А., Блинова Н.В., Азимова М.О., Гориева Ш.Б., Коносова И.Д. Жесткость сосудистой стенки у лиц молодого возраста с абдоминальным ожирением и ее связь с разными жировыми депо. Системные гипертензии 2018; 4(15): 76-82.
9. Britton KA, Massaro JM, Murabito JM et al. Body Fat Distribution, Incident Cardiovascular Disease, Cancer, and All-Cause Mortality. J Am Coll Cardiol 2013; 62 (10): 921–925.
10. Prospective Studies Collaboration Whitlock G, Lewington S, Sherliker P, et al. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet.2009;373:1083–1096.
11. Flegal KM, Kit BK, Orpana H, et al. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2013;309:71–82.
12. Global BMI Mortality Collaboration, Di Angelantonio E, Bhupathiraju Sh N, Wormser D, et al. Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents. Lancet.2016;388:776–786.
13. Wajchenberg BL. Subcutaneous and Visceral Adipose Tissue: Their Relation to the Metabolic Syndrome. Endocr Rev 2000; 21 (6): 697–738.
14. Alexopoulos N, Katritsis D, Raggi P. Visceral adipose tissue as a source of inflammation and promoter of atherosclerosis. Atherosclerosis 2014; 233 (1): 104–1222.
15. Hughes T.M., Althouse A.D., Niemczyk N.A. et al. Effects of weight loss and insulin reduction on arterial stiffness in the SAVE study. Cardiovasc. Diabetol. 2012; 11: 114.
16. Yambe T., Yoshizawa M., Sajio Y. et al. Brachio-ankle pulse wave velocity and cardio-ankle vascular index (CAVI). Biomedicine & Pharmacotherapy 2004;58: 95–98.
17. Стрюк Р.И., Брыткова Я.В., Бернс С.А., Крикунов П.В., Татаринова О.В., Тектова А.С., Османова М.М., Иванова Т.Б., Баркова Е.Л., Кожуховская О.Л. Ранние маркеры сердечно-сосудистого риска у женщин с наследственной отягощенностью по сердечно-сосудистым заболеваниям. Кардиология. 2018;58(6):51-60.
18. Стрюк Р.И., Крикунов П.В., Брыткова Я.В., Бернс С.А. и соавт. Ранние эхокардиографические маркеры сердечно-сосудистого риска у женщин. Российский кардиологический журнал. 2017; 12: 41 -46.
19. Блинова Н.В., Масенко В.П., Чазова И.Е. Влияние амлодипина и аторвастатина на вазоактивные медиаторы эндотелия у больных с метаболическим синдромом. Системные гипертензии. 2015; 12 (1): 37–43.
20. Кисляк О.А., Стародубова А.В. Артериальная гипертензия и метаболический синдром. Значение определения артериальной жесткости и центрального давления для оценки сердечно-сосудистого риска и результатов лечения пациентов с артериальной гипертензией. Consilium Medicum 2009; 11(10): 42-47.
21. Комаров С.Г. Синдром хронической усталости (распространенность и организация здравоохранения . Автореф. дисс. … к.м.н., Москва, 2008. 67 с.
22. Регистрационное удостоверение препарата Мельдоний, капсулы, 500 мг, Акционерное Общество “Гриндекс”, Латвия, ЛС-001115 от 21.08.2017 [Electronic resource] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/