СВЯЗЬ ПЛЕЙОТРОПНОГО ЭФФЕКТА МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ С ТЕОРИЕЙ «ТЕЛОМЕРАЗНОГО СТАРЕНИЯ»
Общеизвестный факт: женщины живут дольше, чем мужчины, и это имеет прямую корреляцию с ДТЛ. Большую ДТЛ женщин объясняют длительным воздействием высоких концентраций эстрогена вплоть до менопаузы [22]. Логичным продолжением изучения влияния эстрогена на ДТЛ стал вопрос связи длины теломер и времени наступления менопаузы. В исследование была включена выборка из 486 женщин европеоидной расы ≥65 лет, менопауза у которых произошла естественным путем. Были учтены такие социальные аспекты, как возраст, материальное положение, образование, индекс массы тела (ИМТ), физическая активность, курение и употребление алкоголя. При каждом увеличении на 1 килобазу ДТЛ средний возраст наступления естественной менопаузы увеличивался на 10,2 мес (95% доверительный интервал (ДИ) 1,3–19,0). Однако при исключении из выборки женщин с менопаузой, наступившей ранее 40 лет, ассоциация уменьшилась до 7,5 мес (95% ДИ -0,4–15,5). Таким образом, были сделаны выводы о том, что у женщин с самой большой ДТЛ менопауза произошла на 3 года позже, чем у женщин с самой короткой ДТЛ. Кроме того, математический анализ был проведен и у 179 женщин с хирургической менопаузой, однако в этой группе связи между возрастом последней менструации и ДТЛ практически не наблюдалось [23]. Данные результаты указывают на то, что ДТЛ может служить маркером наступления естественной менопаузы.
Как известно, ДТЛ — это генетически обусловленный параметр, воздействие эпигенетических факторов отражается на ней в меньшей степени. Даже у пожилого индивидуума разница в ДТЛ между клетками различных тканей значительно меньше, чем межиндивидуальная вариабельность. Таким образом, правдоподобность гипотезы исследования основывается на двух предположениях: (1) ДТЛ в клетках гранулезной оболочки яичника коррелирует с ДТЛ в яйцеклетках, сокращение которых вызывает менопаузу, и (2) постменопаузальные ДТЛ прямо пропорциональны пременопаузальным. Иными словами, ДТЛ после менопаузы в лейкоцитах, по-видимому, отражает ДТЛ в пременопаузе в яйцеклетках.
Вероятно, неслучайно критерием включения в исследование стала европеоидная раса участниц, поскольку величина и направление связи между ДТЛ и возрастом при наступлении менопаузы варьируют в зависимости от расовых и этнических групп. Так, например, у жителей США негроидной расы наблюдалась прямо противоположная корреляция: увеличение ДТЛ на 1 килобазу ассоциировалось с наступлением менопаузы на 17,3 мес раньше (95% ДИ -39,8–5,5) [23]. Таким образом, гипотеза о том, что более короткая ДТЛ является предиктором более раннего возраста наступления естественной менопаузы, была опровергнута [24].
В 2016 г. было выдвинуто предположение о связи между материнским возрастом при рождении последнего ребенка и продолжительностью жизни самих матерей. Исследователи ориентировались на ДТЛ. Выборка была представлена 387 женщинами, родившими хотя бы одного ребенка и дожившими до пятого процентиля своей когорты, умершими до того, как пятый процентиль их когорты умер. Была выявлена закономерность между возрастом при рождении последнего ребенка и ДТЛ. Так, ДТЛ женщин, последние роды которых произошли в 33 года и позже, чаще оказывалась во второй и третьей тертилях, по сравнению с ДТЛ женщин, родивших своего последнего ребенка до 29 лет. Таким образом, возраст последних родов прямо пропорционален продолжительности жизни женщины [25]. В недавнем исследовании уже на большей выборке участниц (1232) вновь была подтверждена эта закономерность [26].
В настоящее время известно о положительном воздействии эстрогена на костную систему женщин. При вступлении в перименопаузальный период резко повышается риск развития остеопороза, с последующим возникновением низкотравматических переломов.
В 2007 г. проводилось исследование взаимосвязи между ДТЛ, минеральной плотностью костной ткани и остеопорозом на когорте 2150 женщин из популяции близнецов в возрасте 18–79 лет. Была произведена корректировка на возраст, ИМТ, статус менопаузы, курение, прием менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Исследователи получили следующие результаты: ДТЛ положительно коррелировала с минеральной плотностью костей позвоночника (p<0,005), предплечья (p<0,013), но не шейки бедренной кости (p<0,06). Более длинные теломеры были связаны с уменьшением риска клинического остеопороза на двух или более участках (отношение шансов (ОШ) 0,594; 95% ДИ 0,42–0,84; р<0,003), а у женщин старше 50 лет клинический остеопороз ассоциировался с меньшей ДТЛ, что эквивалентно 5,2 годам теломерного старения. Следовательно, короткая ДТЛ независимо связана с уменьшением минеральной плотности кости и наличием остеопороза у женщин. В связи с вышеперечисленным ДТЛ может быть маркером биологического старения кости [27]. Данное исследование косвенно указывает на взаимосвязь эстрогенов и ДТЛ, поскольку при развитии остеопороза в перименопаузальный период в организме женщины определяется низкий уровень эстрогенов.
Неоднократно авторы задавались вопросом: помогает ли приверженность здоровому образу жизни замедлить укорочение ДТЛ? Североамериканское общество менопаузы в 2012 г. изучило связь регулярных физических упражнений и ДТЛ. Вряд ли исследование можно считать достоверным, так как в качестве экспериментальной группы рассматривалась объективно малая выборка (44 женщины в постменопаузе). Измерялись масса тела, рост, артериальное давление, окружность талии и бедер. Определяли количество копий мДНК и ДТЛ. Привычные физические упражнения определялись как комбинированные упражнения, выполняемые в течение 60 минут более 3 раз в неделю более 12 мес. Средний возраст всех участников составил 58,11±6,84 года. У активно занимающихся женщин уровни триглицеридов в сыворотке крови были существенно ниже, а уровни холестерина липопротеинов высокой плотности, число копий мДНК и ДТЛ выше [28]. Роль правильного питания в поддержании ДТЛ на первый взгляд кажется неоднозначной. Тем не менее в 2020 г. был опубликован метаанализ, включивший 8 оригинальных поперечных исследований. Число участников составило 13 733 человека из 5 стран. Положительная корреляция между соблюдением средиземноморской диеты и ДТЛ наблюдалась во всех исследованиях, за исключением проведенных только среди мужчин. Настоящий метаанализ поперечных исследований показывает, что более высокая приверженность средиземноморской диете ассоциирована с большей ДТЛ [29]. Boccardi V. и соавт. получили похожие результаты на когорте пожилых людей после логистического регрессионного анализа, который включал возраст, пол, курение и тип питания. Таким образом, применение МГТ, равно как и приверженность здоровому образу жизни, вероятно, помогает замедлить укорочение ДТЛ у женщин после наступления менопаузы. В то же время для подтверждения этой связи необходимы более масштабные и высококачественные проспективные исследования и клинические испытания [30][31].
В 2018 г. Ш. Сайбан с соавт., изучая связь между ДТЛ и преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ), ставит под сомнение достоверность гипотезы о положительном влиянии эстрогенов на ДТЛ. В процессе исследования генома выполнили забор крови у 40 пациенток с идиопатической ПНЯ и у 40 здоровых женщин репродуктивного возраста. Относительную ДТЛ оценивали с помощью количественной ПЦР с использованием теломерных праймеров (отношение T (теломер)/S (одноколонный ген)). Результаты данного исследования показали возможную связь между удлинением теломер и ПНЯ. Авторы выделяют несколько вероятных механизмов, обуславливающих наблюдаемое явление: 1) из-за дефектов функции яичников фолликулы делятся в меньшей степени и, следовательно, меньше укорачивается ДТЛ по сравнению с группой контроля; 2) внезапное высвобождение большого количества яйцеклеток перед наступлением менопаузы/истощением яичников может привести к кратковременному повышению уровня эстрогена и, соответственно, к удлинению теломер (за счет множественных противовоспалительных и антиоксидантных свойств эстрогенов); 3) если пациентка с ПНЯ уже принимает гормональную терапию по поводу бесплодия, то это может привести к замедлению скорости деления клеток яичников и, следовательно, способствовать удлинению теломер [32].
Одно из первых исследований, изучившее взаимосвязь между воздействием эндогенного эстрогена, ДТЛ, теломеразной активностью у женщин в постменопаузе, получавших МГТ в течение как минимум 1 года или дольше, датировано 2010 г. ДТЛ измеряли с использованием количественного метода ПЦР и теломеразы по протоколу TRAP (Telomere-Repeats Amplification Protocol) в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС). Субъектами исследования были 53 женщины в постменопаузе (35 с физиологической и 18 с хирургической менопаузой). Длительность репродуктивных лет жизни, рассчитанная как разница между возрастом менопаузы и возрастом менархе, использовалась как показатель продолжительности воздействия эндогенного эстрогена. Длительность приема МГT была мерой, используемой для оценки продолжительности воздействия экзогенного эстрогена. Обнаружили, что более длительное воздействие эндогенного эстрогена ассоциировалось с большей ДТЛ и с меньшей активностью теломеразы. Продолжительность репродуктивного периода также была обратно пропорциональна короткой ДТЛ и высокому уровню активности теломеразы (ОШ=0,78; 95% ДИ 0,63–0,97; p=0,02), однако на основании этих данных невозможно было напрямую оценить связь эндогенных эстрогенов с активностью теломеразы, поскольку данный параметр измерялся спустя годы после наступления менопаузы. Длительность приема МГТ не коррелировала с активностью теломеразы и ДТЛ. Результаты исследования показали, что воздействие эндогенных эстрогенов может быть ассоциировано с замедлением клеточного старения [33].
В дальнейшем исследователи использовали более крупные выборки. Ученые из Южной Кореи изучали влияние долгосрочной МГТ на ДТЛ в постменопаузе. Для участия были отобраны 130 женщин в возрасте от 55 до 69 лет, в дальнейшем разделенные на две группы. В 1-ю группу вошли 65 пациенток, уже более 5 лет принимающих терапию эстрогеном и прогестероном (группа МГТ). Вторая группа состояла из 65 женщин, не использующих МГТ. Измерялись уровни липидов в плазме, C-реактивного белка, общий антиоксидантный статус, уровни глюкозы натощак и эстрадиола. Средняя продолжительность применения МГТ составляла 8,4±2,3 года. ДТЛ оказалась больше у участниц из 1-й группы, длительно использующих МГТ (р<0,01) [34].
Основываясь на вышеупомянутых результатах, на сегодняшний день мы можем полагать, что применение МГТ в течение 5 лет и более способно замедлить укорочение ДТЛ в постменопаузе, и в таком случае эффект сопоставим с длительным репродуктивным периодом. Кроме того, не следует пренебрегать рекомендациями по изменению образа жизни и повышению физической активности пациенток. Вероятно, комплексный подход способен не только значительно изменить качество жизни, но и увеличить ее продолжительность. В то же время требуется проведение более масштабных и высококачественных исследований.
Согласно данным различных исследований, эстроген обладает плейотропными свойствами: противовоспалительными, антиоксидантными и, как было упомянуто выше, способствует экспрессии теломеразы. Эстроген через прямой геномный сигнальный путь связывается со своим ядерным рецептором (ERα или ERβ). Комплекс лиганда с рецептором затем перемещается в ядро, и в области эстроген-эффекторных элементов взаимодействует с промотором гена ТОТ.
Что касается противовоспалительной функции эстрогена, то тут не все так однозначно. До сих пор остается неразрешенным парадокс в отношении иммуномодулирующей роли эстрогенов. С одной стороны, эстрогены ингибируют резорбцию костной ткани и подавляют воспаление при ряде хронических воспалительных заболеваний у животных. С другой — моделируют ответ иммунной системы при травмах, сепсисе, а также оказывают провоспалительный эффект при некоторых хронических аутоиммунных заболеваниях у людей [35]. Что касается антиоксидантной функции эстрогенов, то она проявляется, например, в защите нервных клеток от свободных радикалов и эксайтотоксинов- нейромедиаторов, гиперактивирующих NMDA- и AMPA-рецепторы. Так, за счет активации сигнального пути цАМФ и митоген-активируемой протеинкиназы (MAP-киназы) уменьшается влияние на кальциевые каналы и снижается поступление ионов кальция в клетку, таким образом, при воздействии эксайтотоксинов нервная клетка в меньшей степени подвергается апоптозу [36, 37]. Данный эффект также может быть объяснен активацией экспрессии ТОТ. Изобретение активатора теломеразы первоначально выглядело очень многообещающе, однако, как оказалось на практике, его применение не привело к увеличению ДТЛ [38].
Несмотря на то что прямые механизмы воздействия МГТ на ДТЛ остаются под вопросом, косвенно ее применение оказывает положительное влияние. Так, МГТ снижает риск развития ряда хронических заболеваний, что, в свою очередь, частично восстанавливает функции митохондрий, уменьшает уровень системного воспаления и, соответственно, приводит к снижению количества АФК. Следовательно, процесс укорочения ДТЛ замедляется. Частично данный эффект может быть объяснен взаимодействием эстрадиола с рецепторами, расположенными в цитозольной мембране (GPER), что приводит к активации различных каскадов передачи и в том числе — к активации эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [39]. Как известно, нарушенная продукция оксида азота вовлечена в патогенез ряда заболеваний: гипертонической болезни, сахарного диабета 2 типа (СД2), ожирения и др.
Считается, что до наступления менопаузы женщины заболевают СД2 реже, чем мужчины. Пик заболеваемости приходится на период постменопаузы. Кроме того, ранняя менопауза ассоциирована с большим риском развития СД2 [40]. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что в группе пациентов, принимающих МГТ, риск развития СД2 типа составил 6,2%, а в группе плацебо — 9,5% (ОР 0,65; 95% ДИ 0,48–0,89; p=0,006) [41]. МГТ повышает чувствительность рецепторов к инсулину, а также улучшает его секрецию β-клетками поджелудочной железы. Тем не менее МГТ не одобрена FDA для применения с целью профилактики развития СД2, без прямых показаний для ее назначения.
В период менопаузального перехода и в раннюю постменопаузу у женщин наблюдается перераспределение жировой ткани, что приводит к увеличению доли висцерального жира и коррелирует с развитием гипертонии, дислипидемии, инсулинорезистентности и другими метаболическими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие избыточной массы тела и ожирения в ряде случаев приводит к более тяжелому течению приливов [42]. Поэтому нередко такие пациентки становятся кандидатами для назначения МГТ. В исследовании The OsteoLaus было показано, что применение МГТ статистически значимо (p=0,03) уменьшает массу висцеральной жировой ткани (ВЖТ), приводит к снижению ИМТ на 1,3 кг и при дальнейшем применении предотвращает набор ВЖТ. В среднем ИМТ, с поправкой на возраст, снижается на 0,9 кг/м2 [43]. Большое исследование по профилактике остеопороза также показало, что прибавка массы тела у женщин в постменопаузе, получавших МГТ, была меньше, чем у женщин, получавших плацебо [44]. Тем не менее проспективное нерандомизированное когортное исследование с участием 671 женщины, за которыми наблюдали в течение 15 лет, показало, что терапия эстрогенами не влияла на массу тела [45]. Отмечается положительное влияние МГТ на соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности. Данные эффекты, возможно, связаны с метилированием ДНК под воздействием МГТ [30] и не зависят от возраста пациенток [46]. Однако связь дислипидемии и ДТЛ также неоднозначна. Считается, что слабым протективным эффектом в отношении ДТЛ обладает высокий уровень липопротеинов высокой плотности, а вот уровень липопротеинов низкой плотности, как ни странно, прямого влияния не оказывает [47].
По данным некоторых исследований, МГТ помогает справиться с депрессией и лабильностью настроения в период перименопаузы, особенно пациенткам с сопутствующими вазомоторными симптомами [48][49]. Риск развития депрессии впервые в жизни в этот период составляет примерно 30%; для женщин с депрессией в анамнезе риск увеличивается до 60% [50][51]. В метаанализе, проведенном на основании результатов 38 исследований и 34 347 участников, было показано, что депрессия является значимым фактором риска ускоренного сокращения ДТЛ (величина эффекта Коэна -0,205) [52]. Кроме того, депрессия повышает риск развития ожирения, СД2, сердечно-сосудистых заболеваний, что косвенно также приводит к ускоренному клеточному старению [53]. Таким образом, прием МГТ пациентками с депрессивными расстройствами оказывает множественный положительный эффект на ДТЛ. Тем не менее, до сих пор неясно, является ли психологический стресс причиной или следствием укорочения ДТЛ [54].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Начиная с перименопаузального периода в организме женщины возникают и манифестируют многие хронические заболевания, которые оказывают влияние как на качество, так и на продолжительность жизни: увеличение количества гинекологических заболеваний, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и остеоартроз, ожирение, СД2, депрессия и др. Благодаря доступной профилактике заболеваний, сопровождающих данный этап, на сегодняшний день возможно не только улучшить качество жизни, но и увеличить ее продолжительность.
Понимание молекулярных механизмов, опосредующих протективное влияние МГТ на гомеостаз и целостность теломер, будет полезным для разработки стратегий вмешательства, защищающих теломеры от окислительного стресса и способствующих здоровому старению.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания «Влияние эпигенетических факторов на течение менопаузы у женщин с эндокринопатиями аутоиммунного генеза в рамках формирования модели “здорового старения”» 2021–2023 г.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов Мокрышева Н.Г., Андреева Е.Н., Григорян О.Р., Фролова Т.М., Михеев Р.К. — концепция и дизайн исследования; Фролова Т.М., Михеев Р.К., Шереметьева Е.В., Абсатарова Ю.C., Ужегова Ж.А. — сбор и обработка материала; Григорян О.Р., Фролова Т.М., Михеев Р.К., Шереметьева Е.В., Абсатарова Ю.C., Ужегова Ж.А. — написание текста; Мокрышева Н.Г., Андреева Е.Н., Григорян О.Р. — редактирование. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
Список литературы смотрите здесь.
Источник: Журнал “Проблемы Эндокринологии”. 2022;68(3):105-112.