Логинова Е.В., Гагаев Ч.Г., Зулумян Т.Н., Костин И.Н.,
Хамошина М.Б., Лебедева М.Г.
Резюме
Цель исследования – разработать модель прогнозирования риска врожденных пороков развития (ВПР) плода при сахарном диабете (СД).
Материал и методы. Ретроспективный анализ истории беременности и параметров 1-го ультразвукового исследования (УЗИ) (6,0-9,0 нед) у беременных с ВПР плода и без него при СД.
Результаты. Статистически значимые различия между группами были выявлены в отношении таких показателей, как глюкоза венозной плазмы натощак, гликированный гемоглобин, прегравидарная подготовка, изменения средне-внутреннего диаметра плодного яйца и диаметра желточного мешка на первом УЗИ в сроке 6,0-9,0 нед гестации (р<0,001).
Методом дискриминантного анализа была разработана математическая модель раннего (до 1-го скрининга) прогнозирования вероятности развития риска ВПР плода у беременных с СД с чувствительностью
и специфичностью 90%.
Заключение. На основании выполненного исследования полученные данные могут быть использованы для раннего прогнозирования риска ВПР у беременных с СД.
В структуре хронических заболеваний в мире сахарный диабет (СД) занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [1]. Около 3-4% женщин репродуктивного возраста имеют СД 1-го (CД1), 2-го типа (СД2) [2, 3].
В 2021 г. 21,1 млн (16,7%) живорождений были связаны с материнским диабетом. Из них 10,6% – СД1 и СД2, выявленные до беременности; 9,1% – СД1 и СД2, впервые выявленные во время беременности, и 80,3% – гестационный СД [4]. СД связан с повышенной частотой распространения перинатальных осложнений в сравнении с гестационным СД [1, 4-6].
При СД у матери, в зависимости от сроков формирования изменений у эмбриона и плода, выделяют: диабетическую эмбриопатию, которая проявляется врожденными пороками развития (ВПР) и формируется в период органогенеза; диабетическую фетопатию – симптомокомплекс изменений плода, возникающих после 12-й недели гестации [7]. В свою очередь, диабетическая фетопатия может сочетаться как с макросомией, так и с замедлением роста плода, что прежде всего зависит от типа СД и уровня гликемии у беременной [7, 8].
Эмбриопатия. Врожденные пороки развития у беременных с сахарным диабетом
Частота серьезных ВПР в общей популяции в среднем составляет 3%. Среди детей, рожденных от матерей с СД, этот показатель варьирует от 6 до 10% [9]. Вероятность развития аномалий связана с длительностью СД до беременности и может быть уменьшена при строгом гликемическом контроле в период прегравидарной подготовки (ПГП) и в первые 8 нед беременности [4, 6, 10].
Наиболее распространенные ВПР при СД у матери – это дефекты нервной трубки (анэнцефалия, микроцефалия, энцефалоцеле, менингомиелоцеле, голопрозенцефалия) и аномалии сердечно-сосудистой системы (транспозиция магистральных артерий, дефект межжелудочковой перегородки, коарктация аорты, атрезия митрального и трикуспидального клапанов, тетрада Фалло, открытый артериальный проток и др.) [3-6, 9, 10]. Один из наиболее тяжелых ВПP плода, встречающихся при СД у матери, – это синдром каудальной регрессии, который состоит из спектра структурных дефектов каудальной области, включая неполное развитие крестца и копчика и, в меньшей степени, поясничных позвонков и бедренных костей [3, 10].
Самопроизвольное прерывание беременности при ВРП происходит у 15-31% женщин в 20-27 нед гестации или раньше. С увеличением гипергликемии повышается риск аномалий развития: если гликированный гемоглобин в первые недели гестации находится в интервале 7,4-9,4%, риск ВПР увеличивается в 2,35 раза; при уровне HbA1с 9,5-11,4% – в 2,86 раза; значения HbA1c >11,5% увеличивают риск развития ВПР в 7,66 раза [11].
Существует несколько сложных механизмов, причастных к формированию аномалий развития эмбриона у женщин с СД. В результате гипергликемии матери происходит нарушение экспрессии переносчиков глюкозы GLUT-1 и -2, повышенная активность синтеза гексозамина, сниженная экспрессия гена PAX3 с последующим увеличением экспрессии белка р53. Основной механизм развития ВПР – запуск механизмов апоптоза у формирующегося эмбриона, а также повреждение ткани желточного мешка (ЖМ) вследствие гипоксии, обусловленной гипергликемией [9, 11]. Но гипергликемия является не единственной причиной эмбриопатии. Высокая частота ВПР также связана с функциональными и трофическими изменениями в фетоплацентарной системе. У беременных с СД гипергликемия и имеющиеся сосудистые осложнения приводят к морфологическим изменениям формирующейся плаценты: утолщению стенок сосудов, атеросклеротическим изменениям спиральных артерий, локальным некрозам синтициотрофобласта, увеличению количества склерозированных и фибринозно-измененных ворсин [12]. Это способствует снижению кровотока в фетоплацентарном комплексе (ангиопатия плацентарных сосудов). Нарушение микроциркуляции и клеточного метаболизма приводит к хронической гипоксии эмбриона и плода и, как следствие, наблюдается дисморфогенез [3-6, 10-12].
В последние годы стало появляться все больше сведений о том, что изменения в размерах, форме и структуре ЖМ могут быть предиктором неблагоприятных исходов беременности [13-16]. ЖМ визуализируется на ультразвуковом исследовании (УЗИ) в 5-6 нед гестации еще до осмотра структур эмбриона. При физиологической беременности размеры ЖМ увеличиваются к 10-11-й неделям гестации, затем происходит его регресс. Описаны референсные нормы ЖМ на УЗИ: структура округлой формы с анэхогенным содержимым и гиперэхогенным контуром, средний внутренний диаметр желточного мешка (СВДЖМ) равен 3-5 мм [17-19]. ЖМ меньшего или большего размера, аномальной формы можно расценивать как маркер неблагоприятных исходов беременности [13-16].
Материал и методы
Исследование было выполнено на базе Перинатального центра ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ, кабинет пренатальной диагностики.
Участницы исследования: беременные, проходившие 1-е и 2-е скрининговые исследования.
Критерии включения: одноплодная беременность, осложненная СД1, СД2, ВПР плода.
Критерии исключения: многоплодная беременность; острая респираторная вирусная инфекция, в том числе COVID-19 в анамнезе в I триместре беременности; прием лекарственных препаратов, противопоказанных во время беременности; возраст старше 40 лет.
Исследуемую (основную) группу составили 20 беременных с СД1 и СД2 с ВПР плода, диагностированными на 1-м и 2-м УЗ-скрининговом исследовании: 10 (50%) пациенток с СД1 и 10 (50%) с СД2, выявленным до беременности. Контрольную группу составили 30 беременных без ВПР (50% – СД1; 50% – СД2).
Выполнен ретроспективный анализ анамнестических, лабораторных данных и параметров 1-го УЗИ у беременных с СД с ВПР плода и без ВПР.
Из анамнестических факторов оценены возраст, масса тела, рост, индекс массы тела, срок постановки на учет в женскую консультацию (ЖК), глюкоза венозной плазмы натощак, взятая при постановке на учет в ЖК (ммоль/л), уровень гликированного гемоглобина (%).
Из параметров 1-го УЗИ (при постановке на учет в ЖК) были оценены средне-внутренний диаметр плодного яйца (СВДПЯ), копчико-теменной размер (КТР) эмбриона, частота сердечных сокращений, СВДЖМ. Полученные данные сравнивали с референсными значениями [17-19].
Статистический анализ
Статистический анализ данных был выполнен с помощью программы IBM SPSS Statistics, version 26,0 for Windows (IBM Corporation, Somers, NY, USA).
Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Все количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для количественных переменных с распределением, отличающимся от нормального, были рассчитаны медианы Mе (50%) и интерквартильные отклонения Q1-Q3 (25-75%).
Сравнение 2 групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни. При нормальном распределении использовался t-критерий Стьюдента. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера. Апостериорный анализ был выполнен с помощью критерия χ2 Пирсона с поправкой Холма. Значимым считалось значение р<0,5.
Отношения шансов определяли с помощью метода χ2 Пирсона, с указанием силы связи – V-Крамера. Прогностическая модель вероятности развития ВПР плода у беременных с СД1 и СД2 была выполнена с помощью дискриминантного анализа.
Результаты
У всех плодов основной группы встречались сочетанные пороки, выявленные при 1-м и/или 2-м скрининговом УЗИ. Среди пороков сердечно-сосудистой системы, которые были у 100% плодов: гипоплазия левого желудочка – 4, транспозиция магистральных сосудов – 1, гипоплазия легочной артерии – 1, дефект межжелудочковой перегородки – 13, дефект атриовентрикулярной перегородки – 1. Пороки ЦНС диагностированы у 30% плодов: гидроцефалия – 1, spina bifida – 1, киста сосудистого сплетения – 4. Также встречались: атрезия мочеточников – 1, дисплазия почки – 1, аномалии костей голени – 1, аномалии костей кисти – 1, расщелина нёба – 2, омфалоцеле – 1, аномалии кишечника – 1, правая аберрантная подключичная артерия – 2.
Данные анамнеза беременных представлены в табл. 1.
Статистически значимые различия были выявлены в таких показателях, как глюкоза венозной плазмы натощак, гликированный гемоглобин, ПГП, изменения диаметра/формы ЖМ на УЗИ (р<0,001).
Сравнение по СВДПЯ и КТР (6,0-9,0 нед гестации) представлено в табл. 2.
ВПР достоверно и значительно чаще встречались при снижении СВДПЯ и КТР (при сравнении с должным его размером по процентильной шкале в данном гестационном сроке на момент проведения УЗИ) <10П (р=0,0001). В контрольной группе достоверно чаще отмечено увеличение СВДПЯ и КТР >90П (р=0,0001).
Размеры ЖМ представлены в табл. 3 и на рисунке.
СВДЖМ был значимо ниже у беременных с СД с ВПР плода.
Вероятность развития ВПР плода при соблюдении ПГП была оценена с помощью метода отношения шансов (ОШ). Шансы развития ВПР у беременных с СД при соблюдении ПГП в 8,3 раза ниже, чем у беременных СД без ПГП [ОШ=0,12; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,03-0,44; V-Крамера=0,523, р<0,001].
Шансы формирования ВПР при обнаружении на 1-м УЗИ сниженного диаметра ЖМ в 6,0 раза выше, чем при его нормальных размерах (ОШ=6,0; 95% ДИ 1,69-21,26; V-Крамера=0,521, р<0,001).
Кроме метода расчета ОШ для прогнозирования риска ВПР был использован метод дискриминантного анализа.
В результате дискриминантного анализа зависимости вероятности развития ВПР плода у беременных с СД1 и СД2 от количественных лабораторных данных и результатов 1-го УЗИ была получена следующая модель раннего (6,0-9,0 нед гестации) прогнозирования ВПР плода (1):
YВПР = -4,5+0,4×ХГЛ+0,7×ХГЛИК-0,9×ХСВДПЯ-0,2×ХСВДЖМ, (1)
где: YВПР – дискриминантная функция, характеризующая вероятность развития ВПР плода у беременных с СД; -4,5 – константа дискриминантной функции; ХГЛ – глюкоза венозной плазмы натощак (ммоль/л) в I триместре беременности при постановке на учет в ЖК; ХГЛИК – уровень гликированного гемоглобина в I триместре беременности при постановке на учет в ЖК; ХСВДПЯ – средний внутренний диаметр плодного яйца на УЗИ в 6,0-9,0 нед гестации (1 – <10П, 2 – 10-90П, 3 – >90П для данного гестационного срока); ХСВДЖМ – средний внутренний диаметр ЖМ (мм).
Константа дискриминации составила -0,31, p=0,00001. Исходя из коэффициентов в уравнении (1), вероятность формирования ВПР у беременных с СД1, СД2 возрастала при увеличении глюкозы венозной плазмы натощак и повышении уровня гликированного гемоглобина в I триместре беременности, а также при снижении на УЗИ СВДПЯ и СВДЖМ.
Вероятность принадлежности беременных с СД к группе высокого или низкого риска по развитию ВПР плода определялась исходя из рассчитанных значений прогностической дискриминантной функции (1): при значении функции более -0,31 пациентку относили к группе высокого риска развития ВПР, при значении функции менее –0,31 – к группе низкого риска. Чувствительность модели составила 90,0%, специфичность – 90,0%.
Обсуждение
Целью нашего исследования была оценка анамнестических, лабораторных и УЗ-параметров для разработки модели раннего прогнозирования ВПР плода у беременных с СД. Мы обнаружили, что предположить неблагоприятные исходы (ВПР) можно не только по анамнестическим факторам, увеличению целевых значений глюкозы и гликированного гемоглобина, но также и по изменению СВДПЯ и СВДЖМ во время 1-го УЗИ (в 6,0-9,0 нед гестации). Отклонения в лабораторных и УЗ-параметрах достоверно чаще встречались
у беременных основной группы. Медианы глюкозы и гликированного гемоглобина, взятые при постановке беременной на учет в ЖК, были значимо выше у пациенток основной группы – это, несомненно, подтверждает данные международных и отечественных исследований, что основной причиной эмбриофетопатии является антенатальное воздействие гипергликемии [1, 2, 5, 7, 8].
Отмечено, что в контрольной группе женщины достоверно чаще соблюдали ПГП. Исходя из полученных данных, ПГП снижает риск развития ВПР в 8,3 раза, что подтверждает мнение многих авторов о том, что вероятность развития ВПР связана с длительностью СД до беременности и уровнем гликемии во время гисто- и органогенеза, а риск возникновения аномалий развития может быть уменьшен при строгом гликемическом контроле в период ПГП [4, 6, 10].
Медиана размера СВДЖМ была значительно ниже (2,5 против 4,0 мм) в основной группе, что подтверждает одну из основных теорий механизма развития ВПР – повреждение ткани ЖМ вследствие гипоксии, обусловленной гипергликемией [9, 11].
Заключение
Результаты проведенного исследования позволили разработать метод раннего (до 1-го скрининга) прогнозирования вероятности развития ВПР плода у беременных с СД1, СД2 с чувствительностью и специфичностью 90%.