Анализ в подгруппах
Все включенные в исследование пациенты были разделены на две группы: первая — пациенты с сахарным диабетом 1 типа и вторая — пациенты с сахарным диабетом 2 типа.
Данное исследование не предполагало группы контроля.
Этическая экспертиза
Все включенные в исследование пациенты подписали добровольное информированное согласие. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, номер протокола 5596 от 06.11.2017 г.
Статистический анализ
Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием пакета программ SPSS Statistics 23.
С целью установления объема выборки был использован калькулятор расчета выборки, при выборе доверительного интервала, равного 5, необходимый размер репрезентативной выборки составил от 70 человек. Также использовалась последовательная стратегия расчета объема выборки с учетом коэффициента вариации (=среднеквадратичное отклонение от среднеарифметического в процентах), по результатам которой необходимый объем выборки составил от 61 человека. Проверка нормальности распределения проводилась по критерию Колмогорова–Смирнова. Пороговый уровень значимости (р) был принят равным 0,05. Полученные данные возраста, стажа заболевания, а также гликированного гемоглобина, индекса массы тела и микроальбуминурии не подчинялись нормальному закону распределения и были представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me, Q0,25-Q0,75).
Показатели феррокинетики и маркеров воспаления подчинялись нормальному закону распределения и были представлены в виде среднего и стандартного отклонения (m±σ), проверка нормальности распределения проводилась по критерию Колмогорова–Смирнова.
В целях установления значимости различий показателей между независимыми группами сравнения была проведена статистическая обработка с помощью критерия Манна–Уитни для двух групп. Для показателей, имевших нормальное распределение (показатели обмена железа, СОЭ и СРБ), проводилась статистическая обработка с помощью критерия Стьюдента. Корреляцию между признаками оценивали с помощью критерия Спирмена для непараметрических данных. Пороговый уровень значимости был принят равным 0,05.
Статистическую значимость различий частоты встречаемости качественных признаков в анализируемых группах проверяли с помощью критерия χ2 Пирсона с критическим уровнем значимости р<0,05.
Результаты
Объекты (участники) исследования
Из 76 включенных в исследование пациентов 20 человек (26,3%) страдали сахарным диабетом 1 типа и 56 человек (73,3%) — сахарным диабетом 2 типа. Среди включенных в исследование пациентов было 28 (36,8%) мужчин и 48 (63,2%) женщин.
Медиана возраста в общей выборке пациентов составила 55,5 [52,54–58,52] года; в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа — 43,15 [36,35–50,63] года, в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа — 59,91 [57,94–61,62] года. Группы пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов были сопоставимы по стажу заболевания (табл. 1).
Основные результаты исследования
Средний уровень гликированного гемоглобина среди всех включенных в исследование пациентов составил 9,29 [8,75–9,81]%; медиана индекса массы тела — 32,41 [30,78–34,31] кг/м². Пациенты с сахарным диабетом 2 типа имели достоверно более высокий уровень гликированного гемоглобина (р=0,017) и более высокий индекс массы тела (р<0,0001), чем пациенты с сахарным диабетом 1 типа. Так, средний уровень гликированного гемоглобина среди пациентов с сахарным диабетом 1 типа составил 8,40 [7,60–9,19]%; средний индекс массы тела — 25,03 [22,95–27,46] кг/м². В группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа уровень гликированного гемоглобина составил в среднем 9,61 [9,07–10,27]%; индекс массы тела — 35,05 [33,25–36,98] кг/м². Средняя СКФ достоверно не различалась в группах с сахарным диабетом 1 и 2 типа и соответствовала ХБП стадии С2. Микроальбуминурия в среднем была выше в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но различия были статистически не значимы (р=0,177).
Клиническая характеристика групп, включенных в исследование, представлена в таблице 1.
Параметры феррокинетики — гемоглобин, количество эритроцитов, ретикулоцитов, уровень гематокрита, ферритин, железо сыворотки и гепсидин — значимо не различались у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов (табл. 2).
При этом в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа уровни СРБ (р=0,034) и лейкоцитов крови (р=0,020) были достоверно выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (см. табл. 2).
Для установления конкретного вида нарушения феррокинетики (железодефицитной анемии, анемии хронических болезней или синдрома дисметаболической перегрузки железом) использовались указанные выше клинические рекомендации. Однако в 35,1% случаев наблюдалась диссоциация параметров, используемых в качестве критериев диагностики (железо сыворотки, ферритин, гепсидин), и достоверно дифференцировать вид нарушения феррокинетики удалось только в остальных 64,9% случаев. Диагноз анемии и ее вид (железодефицитная/анемия хронических заболеваний) устанавливались в этом случае на основании диагностических критериев — уровень гемоглобина, содержание железа сыворотки, уровень ферритина крови; уровень гепсидина для установления типа анемии в связи с диссоциацией параметров диагностики не учитывался.
Характеристика структуры анемического синдрома в исследуемых группах представлена в таблице 3.
Таким образом, как в общей выборке пациентов с нарушениями углеводного обмена, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в структуре анемического синдрома преобладала анемия хронических заболеваний. Следует отметить, что только у одного пациента из всей выборки имелись признаки перегрузки железом — повышение уровня железа до 60 мкмоль/л и ферритина до 500 нг/мл при нормальных значениях гемоглобина и гематокрита; данный пациент страдал сахарным диабетом 2 типа, у него также отмечалось значительное повышение активности трансаминаз — аспартатаминотрансфераза (АСТ) 200 ЕД/л,
аланинаминотрансфераза (АЛТ) 120 ЕД/л. В других случаях критериев перегрузки железом выявлено не было.
После разделения общей выборки пациентов на группы по виду анемического синдрома — отсутствие анемии, анемия хронических заболеваний и железодефицитная анемия — был проведен сравнительный анализ средних значений маркеров воспаления и уровня гепсидина в данных группах (табл. 4).
Было установлено, что у пациентов с анемией хронических заболеваний уровень гепсидина достоверно выше, чем у пациентов без анемического синдрома (р=0,033). Однако у пациентов с железодефицитной анемией уровень гепсидина был также достоверно выше, чем у пациентов без анемического синдрома (р=0,009), и выше, чем в случае анемии хронических заболеваний, что несколько отличается от данных литературы [3, 4], в том числе расходится с данными, представленными в национальных клинических рекомендациях [8, 9]. Достоверных различий в уровне СРБ между группами в зависимости от наличия и вида анемического синдрома получено не было, но наблюдались более высокие значения данного маркера воспаления у пациентов с анемией хронических заболеваний в сравнении как с пациентами без анемии (р=0,058), так и с пациентами с железодефицитной анемией (р=0,066).
Кроме того, в группе анемии хронических заболеваний были достоверно выше значения СОЭ в сравнении с пациентами без анемического синдрома (р<0,0001). СОЭ в группах анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии также различались и была выше в первом случае, но достоверность различий не была достигнута (р=0,074). В группе пациентов без анемии значения СОЭ были также ниже, чем у пациентов с железодефицитной анемией, но без статистической достоверности (р=0,203). Таким образом, в случае наличия анемического синдрома имело место повышение значений маркеров воспаления, таких как СРБ, СОЭ и гепсидин, наиболее выраженное при анемии хронических заболеваний.
Был проведен парный корреляционный анализ как в общей выборке пациентов, так и в отдельных группах пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов. В результате парного корреляционного анализа в общей выборке пациентов была выявлена положительная корреляционная связь уровня гепсидина с длительностью заболевания (r=0,260; р=0,028), что характеризует повышение риска развития анемии хронических заболеваний с увеличением длительности сахарного диабета. Со скоростью оседания эритроцитов положительно коррелировали микроальбуминурия (r=0,515; р<0,0001), концентрация креатинина (r=0,467; р<0,0001) и отрицательно коррелировали СКФ (r=-0,436; р<0,0001) и содержание сывороточного железа (r=-0,276; р=0,017).
Данные корреляционные связи отражают роль нарушения функции почек, прогрессирующего с течением времени при длительно текущем диабете, в развитии системного воспаления
и анемии. Микроальбуминурия отрицательно коррелировала также с содержанием эритроцитов (r=-0,370; р=0,002) и уровнем гемоглобина (r=-0,295; р=0,013), что отражает роль нарушения функции почек в развитии анемического синдрома. Кроме того, отмечалась положительная корреляционная связь уровня ферритина с активностью трансаминаз — АСТ (r=0,455; р<0,0001) и АЛТ (r=0,451; р<0,0001) и концентрацией СРБ (r=0,310; р=0,008), что отражает роль нарушения функции печени в развитии системного воспаления и дисметаболической перегрузки железом. Содержание железа сыворотки также положительно коррелировало с активностью как АСТ (r=0,489; р<0,0001), так и АЛТ (r= 0,498; р<0,0001).
Парный корреляционный анализ в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа также выявил наличие положительной корреляции значений СОЭ с микроальбуминурией (r=0,412; р=0,002) и содержанием креатинина (r=0,458; р=0,001), отрицательной — с СКФ (r=-0,368; р=0,006), содержанием железа сыворотки (r=-0,283; р=0,038), количеством эритроцитов (r=-0,639; р<0,0001), уровнем гемоглобина (r=-0,453; р=0,001) и гематокрита (r=-0,472; р=0,001). Данные корреляционные связи отражают роль нарушения функции почек, прогрессирующего при длительно текущем диабете, в развитии системного воспаления и анемии.
В группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа, как и в общей выборке пациентов, концентрация ферритина положительно коррелировала с активностью трансаминаз крови — АСТ (r=0,505; р<0,0001) и АЛТ (r=0,442; р=0,002). Уровень железа сыворотки также положительно коррелировал с активностью как АСТ (r=0,560; р<0,0001), так и АЛТ (r=0,559; р<0,0001), что подтверждает роль нарушения функции печени в развитии системного воспалительного ответа и синдрома дисметаболической перегрузки железом.
В группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа были выявлены аналогичные корреляционные связи. Микроальбуминурия положительно коррелировала с СОЭ (r=0,697; р=0,001) и количеством лейкоцитов (r=0,615; р=0,005) и отрицательно — с количеством эритроцитов (r=-0,510; р=0,026). СОЭ положительно коррелировала с концентрацией креатинина (r=0,501; р=0,024), отрицательно — СКФ (r=-0,553; р=0,012). Кроме того, были
выявлены корреляционные связи СОЭ с параметрами феррокинетики: положительная связь с количеством ретикулоцитов крови (r=0,632; р=0,05), отрицательная корреляционная связь с количеством эритроцитов (r=-0,768; р<0,0001), гемоглобина (r=-0,527; р=0,017) и гематокритом (r=-0,556; р=0,021), что отражает роль системного воспаления в развитии анемического синдрома у пациентов с нарушениями углеводного обмена. Корреляционных связей параметров феррокинетики (ферритин, железо сыворотки) с активностью трансаминаз в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа выявлено не было.
Продолжение следует.