Исследователи из Медицинской школы Университета Вирджинии выяснили, почему ожирение вызывает высокое кровяное давление, и определили потенциальные способы лечения этой формы высокого кровяного давления.
Исследователи уже подтвердили свое открытие в образцах тканей человека и использовали его для устранения высокого кровяного давления у лабораторных мышей.
«Наше исследование идентифицирует клеточные механизмы, которые повышают артериальное давление при ожирении, и показывает, что эти механизмы могут быть направлены на снижение артериального давления. Если мы сможем разработать соответствующие соединения, мы сможем лечить гипертонию у пациентов с ожирением», – сказал ведущий научный сотрудник Swapnil K. Sonkusare из отдела молекулярной физиологии и биологической физики UVA и центра сердечно-сосудистых исследований им. Роберта Берна в UVA.
Эпидемия ожирения
Ожирение является растущей проблемой во всем мире. Число людей, считающихся страдающими ожирением, почти утроилось с 1975 года, и с ожирением возрастает риск сердечно-сосудистых заболеваний, высокого кровяного давления (гипертонии) и инсульта, а также других проблем со здоровьем.
Мелкие артерии в нашем организме контролируют кровяное давление. Ученые подозревали, что гипертония при ожирении связана с проблемами в эндотелиальных клетках, которые выстилают эти маленькие артерии. Однако, причины этого были неясны – до сих пор.
Sonkusare и коллеги обнаружили, что белок на мембранах, окружающих эндотелиальные клетки, позволяет кальцию проникать в клетки и поддерживает нормальное кровяное давление. Ожирение, оказывается, влияет на этот белок, называемый TRPV4, в крошечных подразделах клеточной мембраны. Сонкусаре называет эти ошибочные подразделы «патологическими микродоменами».
«В здоровых условиях TRPV4 в этих крошечных микродоменах помогает поддерживать нормальное кровяное давление. Мы впервые показываем последовательность событий, которые приводят к вредной микросреде для поступления кальция через TRPV4», – сказал он. «Я думаю, что концепция патологических микродоменов будет очень важна не только для исследований, связанных с ожирением, но и для изучения других сердечно-сосудистых заболеваний».
Локальная проблема
Исследователи обнаружили, что ожирение повышает уровень ферментов, продуцирующих пероксинитрит, в микродоменах, содержащих TRPV4. Пероксинитрит заглушает TRPV4 и снижает поступление кальция в клетки. Без надлежащего количества кальция кровяное давление повышается.
Сонкусаре считает, что нацеливание на пероксинитрит или ферменты, которые его производят, может быть эффективным способом лечения и предотвращения высокого кровяного давления при ожирении без побочных эффектов, которые могут возникнуть при попытке нацелиться на сам TRPV4.
«Люди спрашивали меня: «Почему вы не используете препарат для прямой активации TRPV4?» Но TRPV4 присутствует во многих других тканях, включая мозг, мышцы и мочевой пузырь», – пояснил он. «Поэтому, если вы напрямую активируете TRPV4, вы, скорее всего, получите нежелательные побочные эффекты. Лучшим подходом будет нацеливание на конкретные события, которые снижают функцию TRPV4 при ожирении».
Открытие Сонкусаре также может объяснить, почему попытки использовать антиоксиданты для снижения высокого кровяного давления не были очень эффективными в клинических испытаниях. Это может быть связано с отсутствием специфичности этих антиоксидантов, сказал он. «Мы впервые определили пероксинитрит, как точную молекулу окислителя, которая повышает кровяное давление при ожирении. Следующим шагом будет разработка лекарств, которые конкретно нацелены на пероксинитрит и обеспечивают терапевтическую пользу».
Открытие стало возможным благодаря инновационным методам, разработанным в лаборатории Сонкусаре. Исследователи в его лаборатории могут визуализировать поступление кальция через TRPV4 в режиме реального времени и использовать инструменты, которые позволяют проводить исследования микродоменов.
«Исторически исследователи изучали крупные кровеносные сосуды, которые не контролируют кровяное давление», – сказал Сонкусаре. «Благодаря нашим уникальным методикам мы можем изучать микродомены в очень маленьких артериях, которые контролируют кровяное давление. Таким образом, наши технические возможности позволяют нам получать эти уникальные идеи».