Л.В.Ткаченко, М.В.Андреева,

Н.И.Свиридова, Н.П.Хамад, Е.С.Власова

Волгоградский государственный медицинский университет

Последние десятилетия ознаменовались неуклонным ростом различных вариантов нейроэндокринных нарушений у женщин с избыточной массой тела и ожирением [1–4].

Во всем мире ожирение признано одной из важнейших проблем современного здравоохранения ввиду высокой распространенности и участия в развитии различных, в том числе смертельных, заболеваний [1]. Ожирение называют новой неинфекционной эпидемией XXI века. Неинфекционные заболевания, в том числе ожирение, остаются основной причиной смерти женщин в глобальных масштабах. Так, в 2015 г. по этой причине произошло 18,9 миллиона случаев смертей в мире [5].

Согласно данным ВОЗ (2015 г.), с 1980 по 2013 г. число людей во всем мире, страдающих ожирением, возросло более чем в два раза, при этом отмечено увеличение доли женщин, имеющих индекс массы тела (ИМТ) выше 25 кг/м², с 29,8 до 38% [5]. Установлено, что каждые 10 лет число лиц с избыточной массой тела увеличивается на 10% [6]. Согласно данным статистических исследований, женщины более склонны к чрезмерному набору веса по сравнению с мужчинами, в связи с чем к 2025 г. ожидается увеличение частоты ожирения среди женского населения до 50% [7].

Более 1,9 млрд жителей планеты в возрасте старше 18 лет имеют избыточную массу тела, из них свыше 600 млн страдают от ожирения. В США от 33 до 50% женщин репродуктивного возраста имеют ожирение, 8% – экстремальное ожирение (ИМТ более 40) [8–10].

Согласно полученным данным, Россия ходит в число самых неблагополучных по распространенности ожирения европейских стран [1]. В России частота встречаемости избыточной массы тела достигает 54%, в то время как ожирением страдает 30% населения, при этом нарушения жирового обмена отмечаются чаще у женщин, чем у мужчин.

Так, частота висцерального ожирения у женщин значимо выше, чем у мужчин, что составляет 75,8 и 55,7% соответственно [11].

Ожирение представляет собой избыточное накопление в организме жировой ткани, приводящее к увеличению массы тела на 20% и более. Основным условием увеличения массы тела является длительное превышение поступления извне энергии, требуемой организму для поддержания основного обмена. В норме количество жира в организме женщины составляет 20–30% от массы.

Увеличение его содержания до 31–33% является пограничным состоянием [1].

В ряде исследований установлено, что ожирение в детстве – мощный прогностический фактор ожирения в зрелом возрасте, особенно когда им страдает один или оба родителя [12, 13].

Несмотря на то, что ожирение определяется как избыток жировой ткани в организме, оно является комплексным состоянием, которое клиницисты расценивают в настоящее время как хроническое заболевание, связанное с нарушением функции сердечно-сосудистой системы и целым рядом других патологических изменений [14]. Факторы развития ожирения многочисленны и могут воздействовать как совместно, так и обособленно.

Наиболее распространенными из них являются: генетическая предрасположенность, особенности образа жизни (переедание, гиподинамия), нарушения функции эндокринной системы, окружающая среда [14].

Для обеспечения энергетического равновесия потребление энергии должно быть равно ее затратам. Основной причиной роста распространенности ожирения является энергетический дисбаланс между поступлением энергии в организм с продуктами питания и ее расходованием.

Чрезмерное поступление энергии в организм приводит к гипергликемии, гипертриглицеридемии и инсулинорезистентности (ИР). ИР – это снижение биологических эффектов экзогенного или эндогенного инсулина. Именно ИР является пусковым моментом развития ожирения и связанных с ним осложнений (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет (СД) 2-го типа, холелитиаз, варикозная болезнь, полиостеоартроз, подагра, бронхиальная астма, рак матки, молочной железы и другие онкологические заболевания) [1].

К настоящему времени накоплен обширный банк информации по основным положениям физиологии, патологии, терапии и профилактики различных нарушений репродуктивной системы. Это создало возможность для управляемой коррекции и реализации ее оптимального функционирования у женщин [4, 15].

Однако остается еще много нерешенных вопросов научного и практического плана, в первую очередь касающихся соматогенных и нейроэндокринных нарушений в организме женщин. При этом, как правило, расстройства репродуктивной функции и развитие пролиферативных изменений в репродуктивных органах сочетаются с изменениями нейроэндокринной регуляции углеводного и жирового обменов.

Ожирение и метаболический синдром

Известно, что ожирение у женщин сопровождается развитием различных нейроэндокринных нарушений, в первую очередь метаболического синдрома (МС), который усугубляет течение уже имеющейся патологии [2].

Метаболический синдром – это сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений. Мета-анализ широкомасштабных исследований показал, что в популяции взрослого населения МС выявляется у 10–30% населения в зависимости от особенностей популяции и используемых критериев диагностики МС. В России его распространенность варьирует от 20 до 35%, причем у женщин он встречается в 2,5 раза чаще и с возрастом число больных увеличивается [16].

Международная Федерация по диабету характеризует МС как «комплекс диагностируемых симптомов, физических или биохимических признаков, чаще определяемых в совместном, нежели в отдельном их развитии» [16]. К ним следует отнести: увеличение массы висцерального жира, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемию (ГИ), которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов и артериальной гипертонии.

Установлено, что в силу влияния различных, в том числе независимых, эндогенных и экзогенных факторов формируются взаимосвязанные «порочные круги», приводящие с течением времени к комплексу метаболических расстройств и соматических нарушений – МС. Пусковым моментом его развития являются первичная ИР и компенсаторная ГИ [16].

В настоящее время существует как минимум 7 альтернативных критериев диагностики МС. В этой связи сегодня приходится опираться на эпидемиологические данные и прогностические исследования, проведенные в странах Америки и Западной Европы, и единичные эпидемиологические исследования, посвященные распространенности МС в Российской Федерации. При этом практически отсутствуют какие-либо прогностические данные, касающиеся преимуществ различных критериев постановки диагноза МС. Это обуславливает необходимость адаптации существующих диагностических критериев для Российской Федерации, поскольку важно учитывать этнические, генетические отличия российской популяции, национальные особенности питания, образа жизни и экономические возможности государства.

Согласно Российским «Рекомендациям по ведению больных с метаболическим синдромом» (2013 г.) [17]:

– основной критерий МС:

• центральный (абдоминальный) тип ожирения – окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин;

– дополнительные критерии МС:

• уровень артериального давления >140 и 90 мм рт. ст. или лечение артериальной гипертензии препаратами;

• повышение уровня триглицеридов (≥1,7 ммоль/л);

• снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (<1,0 ммоль/л у мужчин, <1,2 ммоль/л у женщин);

• повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (>3,0 ммоль/л);

• нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) – повышенный уровень глюкозы плазмы через 2 ч после нагрузки 75 г безводной глюкозы при пероральном глюкозотолерантном тесте (ПГТТ) ≥7,8 и <11,1 ммоль/л, при условии, что уровень глюкозы плазмы натощак составляет менее 7,0 ммоль/л;

• нарушенная гликемия натощак (НГН) – повышенный уровень глюкозы плазмы натощак ≥6,1 и <7,0 ммоль/л, при условии, что глюкоза плазмы через 2 ч при ПГТТ составляет менее 7,8 ммоль/л;

• комбинированное нарушение НГН/НТГ – повышенный уровень глюкозы плазмы натощак ≥6,1 и <7,0 ммоль/л в сочетании с глюкозой плазмы через 2 ч при ПГТТ ≥7,8 и <11,1 ммоль/л.

Достоверным МС считается при наличии 3 критериев: 1 основного и 2 дополнительных [17]. Такой подход на данном этапе позволяет максимально возможно гармонизировать различные существующие рекомендации по отдельным компонентам МС и повысить эффективность выявления лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и СД 2-го типа.

Метаболический синдром является одним из основных факторов риска развития нарушений репродуктивной функции женщин.

Ожирение и репродуктивная функция женщин

Жировая ткань – разновидность соединительной ткани.

Она выполняет не только депонирующую функцию, но и продуцирует значительное количество различных пептидов (адипокинов), оказывающих влияние на гемопоэз, иммунную систему, выработку гормонов и гомеостаз в целом.

В последние годы накапливаются данные об участии расстройств жирового обмена в формировании нарушений репродуктивной функции. В связи с этим большое внимание уделяется изучению роли биологически активных веществ (адипонектина, лептина, резистина, фактора некроза опухолиальфа (TNF-α)) в развитии этих нарушений [4].

Роль адипокинов в регуляции репродуктивной функции и ее нарушениях

Адипонектин считается одним из важнейших участников обеспечения физиологии репродукции. Представляет собой белок, состоящий из 144 аминокислот и синтезирующийся исключительно в адипоцитах жировой ткани. Его уровень у больных ожирением ниже, чем у людей с нормальной массой тела. Снижение концентрации адипокина в плазме крови приводит к развитию ИР [4].

Низкий уровень адипонектина в плазме крови является независимым предиктором развития сахарного диабета 2-го типа [18]. Содержание адипонектина в плазме крови отрицательно коррелирует с уровнями холестерина, триглицеридов и глюкозы. Кроме того, установлено, что адипонектин регулирует выработку гормонов гипофиза и ингибирует секрецию лютеинизирующего гормона. На периферическом уровне рецепторы к адипонектину экспрессируются фолликулярными клетками. Так, связываясь с рецептором, адипонектин повышает синтез прогестерона и эстрадиола. Уровни адипонектина также отрицательно коррелируют с концентрациями тестостерона [18].

Резистин – полипептид, цитокин, секретируемый преимущественно преадипоцитами и, в меньшей степени, зрелыми адипоцитами, локализованными в абдоминальной клетчатке. В настоящее время ему отводится роль регулятора адипогенеза благодаря его способности ингибировать дифференцировку преадипоцитов в адипоциты. Кроме того, он регулирует чувствительность к инсулину и гомеостаз глюкозы на различных уровнях [19].

Провоспалительный цитокин TNF-α продуцируется различными клетками, в том числе адипоцитами, макрофагами и лимфоцитами. В противоположность адипонектину, TNF-α ингибирует активность тирозинкиназы и субстрата инсулинового рецептора-1, способствуя замедлению передачи сигналов инсулина и, как следствие, развитию ИР при ожирении [20]. Установлено, что TNF-α снижает секрецию адипонектина адипоцитами, а также уменьшает секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона и лютеинизирующего гормона (ЛГ), влияя тем самым на стероидогенез в яичниках.

Один из наиболее изученных пептидов – лептин, состоящий из 146 аминокислот, секретирующийся не только в результате экспрессии гена ОВ адипоцитами, но и клетками гипофиза, гипоталамуса, плацент и эпителия желудка, молочных и половых желез [4, 11]. Он отвечает за чувство насыщения и аппетит: в гипоталамусе тормозит выделение нейропептида Y (вызывающего чувство голода) и способствует развитию насыщения, что приводит к снижению потребления пищи [15]. Помимо центральной регуляции аппетита, одной из ключевых функций лептина является защита периферических тканей от накопления липидов. Он оказывает антистеатогенное действие и предохраняет организм от возникновения липотоксикоза, контролируя гомеостаз жирных кислот [4, 11]. По данным C.S.Mantzoros et al. (2012), введение экзогенного лептина нормализует метаболические показатели за счет улучшения чувствительности тканей к инсулину [15].

Изучена роль лептина в регуляции репродуктивной функции женщин [4, 21, 22]. Установлено, что он необходим для активации системы гипоталамус–гипофиз–яичники [21]. Выявлена зависимость уровня выработки ЛГ от величины секреции лептина, которая резко снижается при длительном голодании [22]. Экзогенное введение лептина при его дефиците приводит к увеличению концентраций гонадотропинов и эстрадиола. Кроме того, доказано, что лептин усиливает влияние гонадотропинов, инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) на стероидогенез в тканях яичника и созревание ооцитов [4]. В периферических тканях лептин экспрессируется в клетках теки, гранулезы, маточной трубы и эндометрия. В связи с этим гиперлептинемия приводит к нарушению процессов стероидогенеза в гранулезных и тека-клетках яичников. Так, избыток лептина в крови тормозит продукцию эстрадиола и прогестерона гранулезными клетками, что способствует нарушению фолликулогенеза в яичниках [23].

В результате исследований выявлено наличие рецепторов лептина в ооцитах и в предимплантационных эмбрионах [24, 25].

Полученные данные свидетельствуют о непосредственном влиянии лептина на созревание, рост фолликулов и начальное дробление эмбриональных клеток. В связи с этим полагают, что при лечении методом ЭКО низкая частота имплантации у больных с метаболическим синдромом может быть связана с влиянием гиперинсулинемии, гиперандрогенемии и гиперлептинемии на ранние этапы имплантации [24, 25].

В настоящее время продолжаются исследования роли таких белков, как вистафин, оментин, ретинолсвязывающий белок, липокалин-2 и химерин, в регуляции репродуктивной функции [21, 26–29].

Влияние ожирения на репродуктивную функцию женщин

Избыточная масса тела и ожирение ассоциированы с различными нарушениями репродуктивного здоровья, среди которых: ановуляция и нарушения менструального цикла, бесплодие, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и гиперпластические процессы эндометрия [2, 11, 27, 29–32].

Традиционно эти нарушения считаются вторичными по отношению к ИР, сопровождающей ожирение.

Нарушение функции половых желез наблюдается у 46–96% женщин с ожирением. Это нарушение более выражено при нейроэндокринной форме ожирения, причем ускорение темпов полового созревания не соответствует темпам развития генитального аппарата (гипоплазия матки, поликистоз яичников, гипофункция половых желез, гипотрофия наружных половых органов) вследствие вторичного поражения диэнцефальных структур. У каждой пятой женщины, имеющей андроидный морфотип, отмечается бесплодие, у каждой 4-й – невынашивание беременности [1, 11].

Накопленные на сегодняшний день данные недостаточны для создания концепции взаимодействия эндокринных компонентов жировой ткани и репродуктивной системы в патогенезе гинекологических заболеваний.

Ожирение и нарушения менструального цикла

Известно, что у женщин с избыточным весом статистически значимо чаще по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела, наблюдаются нерегулярные менструальные циклы. По данным DePergola G. et al. (2009), у 64,3% пациенток с ожирением отмечался регулярный менструальный цикл, у 21,4% встречалась олигоменорея, у 14,3% – аномальные маточные кровотечения.

При прогрессировании ожирения частота нарушений менструальной функции растет в 6,1 раза; это обусловлено изменением экстрагландулярного образования эстрона из андрогенов и
ингибирования циклической секреции ЛГ. Возможно, ожирение более всего затрагивает центральные механизмы регуляции репродукции [29].

Ожирение и бесплодие

Ожирение ассоциировано с низкой концентрацией антимюллерова гормона (АМГ), который секретируется клетками гранулезы преантральных и малых антральных фолликулов яичника.

Установлено, что средний уровень АМГ у пациенток с ожирением на 65% ниже, чем у женщин с нормальной массой тела [1].

Наличие ожирения может оказывать прямое влияние на качество ооцитов: у таких больных наблюдается увеличение концентрации С-реактивного белка в фолликулярной жидкости, которое статистически значимо связано с ухудшением качества ооцитов [2].

Ожирение и СПКЯ

Синдром поликистозных яичников – одна из наиболее частых причин нарушения менструальной и репродуктивной функции, оказывающая значимое влияние на кардиометаболические риски [32–35]. Частота данной патологии составляет 6–18% среди женщин репродуктивного возраста; в структуре эндокринного бесплодия – около 70%; у пациенток с гирсутизмом СПКЯ выявляется в 65–70% случаев.

В последние десятилетия интерес исследователей привлекают метаболические изменения, приводящие к ИР и, как следствие, к ГИ, в патофизиологии СПКЯ. Установлено, что ожирение в периоде адренархе является главным фактором риска СПКЯ, поскольку периферическое превращение андрогенов в эстрогены происходит преимущественно в жировой ткани [2]. У большинства пациенток СПКЯ проявляется в подростковом периоде нерегулярными менструациями, гирсутизмом и акне. У 60% пациенток ожирение развивается в возрасте 20–30 лет [35]. Нерегулярные, ановуляторные менструальные циклы приводят к бесплодию, а гиперэстрогения увеличивает риск гиперплазии и рака эндометрия.

Выявлено, что у женщин с СПКЯ в 2,7 раза выше риск рака эндометрия. В большинстве случаев рак эндометрия является высокодифференцированным, что улучшает прогноз заболевания [34].

У женщин с ожирением и ановуляцией концентрация эстрона, эстрадиола и/или свободного эстрадиола значительно выше, чем в раннюю фолликулярную фазу у женщин с ожирением и сохраненной овуляцией, а также у женщин с нормальной массой тела. Исследования, показавшие одинаковую ароматазную активность у женщин с нормальным менструальным циклом и с олигоменореей, имевших сопоставимую массу тела, позволяют предполагать, что более высокие концентрации эстрогенов у тучных женщин с олигоменореей зависят от усиленной продукции андрогенов [2].

Вероятно, хроническое воздействие эстрогенов, которое наблюдается у пациенток с ожирением и олигоменореей, является основным фактором развития СПКЯ. Тоническое повышение уровня эстрогенов, образующихся в результате периферической конверсии андрогенов, по механизму положительной обратной связи воздействует на гипофиз.

Повышенное высвобождение биологически активного лютеинизирующего гормона ведет к стимуляции продукции андрогенов стромой яичников. Образующиеся в повышенных концентрациях андрогены являются дополнительными предшественниками для последующей ароматизации и превращения в эстрогены в адипоцитах – так замыкается «порочный круг».

Таким образом, наличие наследственно-детерминированных дефектов ароматаз в тканях яичников и относительно избыточная стимуляция яичникового стероидогенеза ЛГ приводят к комплексу клинических и биохимических нарушений, проявлениями которых в аспекте функционирования репродуктивной системы женщины являются ановуляция и бесплодие.

Эксперты ESHRE [36, 37] отметили взаимосвязь СПКЯ с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ожирением, артериальной гипертензией и цереброваскулярными нарушениями. Заключения, по которым достигнуто согласие:

1) ожирение часто встречается у пациенток с СПКЯ и оказывает значимое влияние на фенотип (уровень B);

2) увеличение индекса массы тела коррелирует с риском повышения частоты нарушений менструального цикла, ИР, гиперандрогении и гирсутизма (уровень В);

3) изменение стиля жизни связано со снижением веса и улучшает показатели суррогатных маркеров метаболических расстройств/МС (уровень В);

4) метаболические расстройства, связанные с СПКЯ, являются главными предикторами предиабета, диабета и МС у женщин репродуктивного возраста;

5) не все женщины с фенотипом СПКЯ имеют сходный метаболический риск; комбинация гиперандрогении и олигоменореи характерна для группы наивысшего риска в плане метаболических нарушений (уровень В).

Снижение массы тела при ее избытке – одно из ключевых направлений терапии независимо от репродуктивных задач женщин с СПКЯ. Изменение стиля жизни – рекомендации по питанию, наличие физических нагрузок – являются начальными и важнейшими компонентами лечения ожирения у пациенток, однако для эффективного результата нередко требуется назначение медикаментозной терапии.

Ожирение и гиперпластические процессы эндометрия

Согласно данным многочисленных исследований, реализация влияния метаболических нарушений на формирование патологии эндометрия представляет собой многогранный процесс [31, 38, 39]. Принято считать, что сам по себе избыток жира предрасполагает к более высокой эстрогенной насыщенности организма. Кроме того, убедительно доказан тот факт, что адипоциты способны захватывать половые гормоны из плазмы, а стромальные клетки жировой ткани участвуют в неконтролируемой гонадотропинами ароматизации андростендиона плазмы в эстрон [38].

В литературе последних лет приводятся данные, согласно которым при ожирении снижается синтез в печени глобулина, связывающего половые стероиды, и протеинов, связывающих инсулиноподобные факторы роста, что влечет за собой повышение биодоступности эстрадиола и инсулиноподобных факторов роста [31, 38].

Установлено, что не только количество, но и характер распределения жировой клетчатки может влиять на степень риска развития гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ). Так, ожирение по андроидному типу, ассоциированное с нарушениями метаболизма и высокой гормональной активностью, повышает риск развития рака эндометрия в 6 раз. Согласно эпидемиологическим исследованиям, висцеральное ожирение является независимым фактором риска атипической гиперплазии и рака эндометрия [31, 38].

Установлено, что андроидному типу ожирения часто сопутствуют и другие метаболические нарушения в виде выраженной ИР, ГИ, дислипидемии и артериальной гипертензии, которые в совокупности составляют МС [38].

Немаловажная роль в развитии нарушений репродуктивной системы принадлежит изменениям углеводного обмена [31, 38]. Так, одним из патогенетических путей развития ГПЭ является изменение яичникового стероидогенеза в условиях ИР и ГИ, сопровождающих ожирение. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что в условиях гиперинсулинемии инсулин начинает связываться не только с собственными рецепторами, но и с рецепторами ИФР-1, что и становится причиной формирования яичниковой гиперандрогении и ановуляции и, как следствие, развития ГПЭ [31]. В пользу вышесказанного свидетельствуют данные, согласно которым рецепторы ИФР и сами факторы обнаружены в клеточных линиях и в тканях карциномы.

Таким образом, различные метаболические нарушения влияют непосредственно и опосредованно на развитие гормонально обусловленных пролиферативных процессов эндометрия, а именно на процессы формирования ГПЭ от простой гиперплазии без атипии до ее атипических форм и рака эндометрия.

Ожирение и онкологические заболевания репродуктивных органов

Избыточная масса тела и ожирение являются статистически значимым фактором риска развития онкологических заболеваний репродуктивных органов: рака эндометрия и молочных желез, злокачественных опухолей яичников и рака шейки матки [40]. В 9% случаев у женщин с избыточной массой тела или ожирением развивается рак молочной железы, в 30–34% – рак эндометрия.

Общая онкологическая предрасположенность у больных с ожирением связана с провоспалительным статусом избытка жировой ткани и метаболическими нарушениями, среди которых лидирующее значение отводится инсулинорезистентности.

Заключение

Обзор современных литературных данных, касающихся проблемы состояния нейроэндокринных взаимоотношений при различных формах ожирения, показывает, что в настоящее время достигнуты определенные успехи в понимании роли эндокринной системы в патогенезе ожирения.

Выявлено множество патогенетических факторов ожирения, оказывающих неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию.

Однако большинство современных исследований, посвященных различным аспектам влияния ожирения на репродуктивное здоровье женщин, остается предметом дискуссий, что диктует необходимость проведения дальнейших научных исследований.

Информация о финансировании. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник: Журнал “Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии”, 2019, том 18, №3

источник