.Ш. Павлова, В.Ю. Гревина
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет
имени М.В. Ломоносова»; Россия, Москва

Введение

Если не брать в расчет пандемию новой коронавирусной инфекции (COVID-19), то следующей по масштабности медицинской проблемой также в масштабах всего человечества является ожирение, которому за последние несколько десятков лет стали подвержены все возрасты и оба пола – мужчины и женщины, в том числе и в нашей стране. Пристальное внимание к ожирению прежде всего связано с тем, что оно существенно повышает риски сердечно-сосудистых [1], онкологических заболеваний, сахарного диабета 2-го типа (СД-2) и многих других патологических состояний, способствует инвалидизации работоспособного населения и соответственно увеличивает затраты государства на лечение последствий ожирения.

Ожирение, как известно, является многофакторным заболеванием и, кроме того, сопровождается многочисленными коморбидными патологиями или синдромами. Одним из них является метаболический синдром (МС), также известный как смертельный квартет или синдром инсулинорезистентности. По определению ВОЗ, МС – это патологическое состояние, характеризующееся абдоминальной формой ожирения, артериальной гипертонией, гипер- и дислипидемией и инсулинорезистентностью.

Распространенность МС совпадает с частотой встречаемости ожирения и заболеваемостью СД-2, так как эти патологические состояния взаимосвязаны. Частота встречаемости предиабета и МС в американской популяции увеличилась примерно в 3 раза: на сегодняшний день треть взрослых американцев страдают МС [1, 2].

Известно, что городское население подвержено в большей степени риску развития МС. Прежде всего это связано с образом жизни, так как основная часть современной деятельности связана с компьютерами, а это предполагает гиподинамию. Кроме того, современный человек подвержен воздействию стрессов в хроническом режиме, что способствует нарушениям пищевого поведения. Из всего вышесказанного отчетливо формируется нарушение энергетического баланса, когда потребляемые калории превосходят их расход, и избыток энергетических ресурсов способствует развитию ожирения и МС с последующей активацией генетических полиморфизмов, имеющихся в организме каждого человека, их экспрессии и клиническим проявлениям коморбидных состояний.

Патогенез ожирения неразрывно связан с субклиническим воспалением жировой ткани [3–7]. Именно оно приводит к андрогенному дефициту, что показательно было продемонстрировано в работе известного английского ученого M. Carruthers с соавт. [8]. Каков же механизм снижения уровня тестостерона в крови мужчин с ожирением и МС? Очень интересными в этом аспекте оказались работы, связанные с артритами у мужчин [9, 10]. Как выяснили ученые, у таких мужчин оказывается повышенным уровень эстрадиола, который растет за счет повышения активности фермента ароматазы из семейства цитохромов Р450 – CYP19A1, конвертирующего тестостерон в эстрадиол и формирующего «тестостерон-эстрадиоловый шунт» [7, 11]. Чем активнее воспаление, тем выраженнее активность ароматазы и тем меньше в крови тестостерона и больше эстрадиола. А эстрадиол в свою очередь повышает синтез факторов воспаления. Образуется порочный круг. В последующем эстрадиол подавляет активность гипоталамуса и гипофиза и тем самым подавляет синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ), что в конечном счете приводит к истинному дефициту тестостерона. Так как активность ароматазы в большей степени связана с жировой тканью, то основной патогенетической целью в лечении таких мужчин все большее количество ученых рассматривают именно уменьшение объема жировой ткани, а не другие меры воздействия на уровень тестостерона.

Но перед тем как рассматривать терапевтические возможности, необходимо иметь объективные диагностические методы. Одним из наиболее объективных методов определения состава тела человека является биоимпедансный анализ (БИА), который раньше использовался только в космической и спортивной медицине, где принципиально важны не только объективность – она всегда в приоритете, но и простота и доступность в использовании, так как компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, рентгеновскую двухэнергетическую абсорбциометрию в рутинной практике определения состава тела невозможно применять ввиду их дороговизны и недоступности за исключением крупных медицинских центров [12]. Мы детально описали этот метод в ряде наших предшествующих работ [13–15]. Но взаимосвязь между показателями состава тела и крови практически не описана. Так как МС – это не только избыточно развитая жировая ткань и андрогенный дефицит, но и нарушение углеводного и пуринового обменов, а также артериальная гипертензия, то мы сочли возможным и интересным оценить наличие и выраженность таких взаимосвязей.

Цель исследования: изучение взаимосвязей между нарушениями антропометрических параметров, уровнем половых гормонов и АД у мужчин с МС.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое обсервационное ретроспективное когортное одновыборочное исследование на базе медицинского научно-образовательного центра ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова. Данные собирали в период с 2015 по 2020 гг. В исследование были включены 64 пациента.

Критерии включения и исключения

Критерии включения: мужской пол; возраст от 18 до 72 лет; избыточная масса тела – значения индекса массы тела (ИМТ) свыше 24,9 кг/м2 .

Критерии исключения: наличие доброкачественной гиперплазии предстательной железы; тяжелое течение СД-2 в стадии декомпенсации; дефицит массы тела (ИМТ < 18,5 кг/м2 ) или нормальная масса тела (ИМТ = 18,5–24,9 кг/м2 ); повышение или снижение содержания ЛГ (при норме 1,24–8,62 мМЕ/мл) и фолликулостимулирующего гормона (при норме 1,27– 11,8 мМЕ/мл); гиперпролактинемия (пролактин свыше 340 мМЕ/л при норме 74,2–339,2 мМЕ/мл); повышенный уровень тиреотропного гормона более 4 мкМЕ/мл (при норме 0,4–4,0 мкМЕ/мл); тестостеронзаместительная терапия; женский пол.

Способ формирования выборки

Выборка была создана произвольным образом, исходя из необходимости наличия полноты исходных данных в историях болезни. Все пациенты были поделены на 3 группы в зависимости от величины ИМТ. Пациенты с избыточной массой тела (ИМТ = 25,0– 29,9 кг/м2 ) вошли в группу 1 (n = 24); пациенты с ожирением I степени (ИМТ = 30,0–34,9 кг/м2 ) составили группу 2 (n = 21); из-за малочисленности данных пациенты с ожирением II (n = 11; ИМТ = 35,0–39,99 кг/м2 ) и III (n = 8; ИМТ > 40 кг/м2 ) степени были объединены в группу 3 (n = 19).

Методы исследования

Оценка антропометрических параметров

У всех пациентов оценивали физическое развитие на основании антропометрических показателей – роста и массы тела. Рост измеряли при помощи механического ростомера (Harpenter Stadiometer, Holtain Ltd, Великобритания) с точностью до 1 мм. Массу тела измеряли на электронных напольных медицинских весах Seca 684 (SecaGmbH & Сo, Германия). ИМТ рассчитывали по формуле: ИМТ = m/h2 (кг/м2 ), где m – масса тела в килограммах, h – рост в метрах.

Измерение окружности талии (ОТ) производили на середине расстояния между краем последнего ребра и гребнем подвздошной кости (crista iliaca) в положении стоя в конце выдоха с использованием специальной сантиметровой ленты с регулятором натяжения. Величину окружности бедер (ОБ) определяли накладыванием сантиметровой ленты на наиболее выступающие назад точки ягодичной области, а сбоку и спереди ленту располагали строго горизонтально. Соотношение ОТ/ОБ рассчитывали простым делением значений ОТ на ОБ. Данные измерения проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ [16].

Биоимпедансный анализ состава тела человека проводили на приборе АВС-02 «МЕДАСС» (ООО НТЦ «МЕДАСС», Россия), получая значения следующих параметров: жировая масса (ЖМ), доля ЖМ, тощая масса тела (ТМ), скелетно-мышечная масса (СММ). Измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС уд/мин), систолического (САД) и диастолического (ДАД) давления проводили в соответствии с клиническими рекомендациями Европейского общества о гипертонии и Европейского общества кардиологов (англ. European Society of Hypertension and European Society of Cardiology, ESH/ESC) [17]. Сначала АД измеряли на обеих руках. В последующем, после 5 минут отдыха измерение АД выполняли на той руке, где АД было выше. Проводили 3 измерения, регистрировали среднее значение, которое и фиксировали. ЧСС покоя измеряли подсчетом пульса за 60 секунд в положении сидя после 5 минут отдыха трехкратно с интервалом между измерениями в 2–3 минуты.

Исследование гормонов

В сыворотке крови на аппарате Beckman Coulter UniCell DxI 800 (Beckman Coulter Inc., США) автоматизированным способом при помощи хемилюминесцентного анализа определяли содержание эстрадиола (реагент Access Sensitive Estradiol), ГСПГ (реагент Access SHBG) и тестостерона (реагент Access Testosterone).

Этические аспекты

Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (пересмотр 2013, Форталеза), правилами Надлежащей клинической практики и другими применяемыми в Российской Федерации нормативными документами. Пациенты подписывали информированное согласие при поступлении в стационар. Проведение ретроспективного исследования не требует получения разрешения этического комитета или дополнительного информированного согласия от пациентов, но требует анализа медицинских документов и использования данных пациентов в деперсонифицированном виде, что и было сделано.

Методы статистической обработки

Все полученные данные вносили в электронную базу данных в программе MS Excel (Microsoft Corporation, США). Статистическую обработку выполняли в программе IBM SPSS Statistics 23.0 (IBM, США). Для каждой характеристики и критерия были определены следующие статистические параметры: среднее (математическое ожидание, рассчитываемое как среднее арифметическое); медиана (число, разделяющее выборку на две – большую и меньшую части); минимальное значение; максимальное значение; стандартное отклонение (показатель рассеивания случайной величины относительно ее математического ожидания). Для проверки распределений на нормальность использовали критерий Шапиро–Уилка и критерий Колмогорова–Смирнова, уровень значимости < 0,05. Для определения различий между группами использовали критерий Краскела–Уоллиса, уровень значимости < 0,05.

Корреляционный анализ проводили между всеми результатами БИА и всеми лабораторными данными. При нормальном распределении выборки использовали коэффициент корреляции Пирсона (r). При ненормальном распределении выборки рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена. Значения коэффициента корреляции интерпретировали в соответствии со шкалой Чеддока (табл. 1).

Результаты

В исследование были включены 64 мужчины, средний возраст которых составил 45,0 ± 11,4 года. В группу 1 вошли 24 человека с избыточным весом (ИМТ = 25,0–29,9 кг/м2 ), в группу 2 – 21 человек с ожирением I степени (ИМТ = 30,0–34,99 кг/м2 ), в группу 3 – 11 человек с ожирением II степени (ИМТ = 35,0–39,99 кг/м2 ) и 8 человек с ожирением III степени (ИМТ > 40 кг/м2 ). У лиц с избыточным весом средний возраст составил 42,7 ± 12, с ожирением I степени – 49,4 ± 11,9, с ожирением II и III степени – 42,7 ± 9,2 лет. Распределение обследованных мужчин по группам в зависимости от степени ожирения представлено на рисунке 1.

Антропометрические данные

У обследованных мужчин оценивали такие параметры как ОТ, ОБ, соотношение ОТ/ОБ; результаты по группам представлены в таблице 2. Значения ОТ и ОБ и соответственно соотношение ОТ/ОБ статистически значимо различались во всех группах (p < 0,05; критерий Краскела–Уоллиса) и прогрессивно увеличивались с ростом ИМТ. Мы рассмотрели ОТ > 94 см и > 102 см и соотношение ОТ/ОБ > 0,9 в соответствии с разными клиническими рекомендациями [1, 18–21]. Окружность талии более 94 см выявлена у 54 обследованных, более 102 см – у 36; превышение соотношения ОТ/ОБ > 0,9 установлено у 54 человек (табл. 3, рис. 2).

Биоимпедансный анализ

У обследованных мужчин рассматривали данные БИА, такие как ЖМ (кг), доля ЖМ (%), ТМ (кг) и СММ (кг). Значения ЖМ и доли ЖМ в группах обследованных представлены в таблице 4, значения ТМ и СММ – в таблице 5.

Значения ЖМ и доли ЖМ статистически значимо различались во всех группах (p < 0,05; критерий Краскела–Уоллиса) и увеличивались с ростом значения ИМТ. Значения ТМ и СММ статистически значимо различались во всех группах (p < 0,05; критерий Краскела– Уоллиса), но не было отмечено характерной зависимости от ИМТ.

Артериальное давление

В качестве еще одного компонента МС изучали значения АД. Значения САД и ДАД в группах обследованных представлены в таблице 6.

Значения САД и ДАД статистически значимо не различались во всех группах (p = 0,286; критерий Краскела–Уоллиса).

Мы рассмотрели количество человек по группам с САД > 130 мм рт. ст. и > 140 мм рт. ст. (табл. 7, рис. 3), а также с ДАД > 85 мм рт. ст. и > 95 мм рт. ст. (табл. 7, рис. 4) согласно разным клиническим рекомендациям [1, 18–21].

В общей выборке было 54 (84,37 %) человека с САД > 130 мм рт. ст. По группам разделение мужчин с САД > 130 мм рт. ст. было следующим: группа 1 – 21 (87,5 %), группа 2 – 17 (80,9 %), группа 3 – 16 (84,2 %) человек. Мужчин с САД > 140 мм рт. ст. в общей выборке было 35 (54,68 %). По группам разделение пациентов с САД > 140 мм рт. ст. было следующим: группа 1 – 10 (41,6 %), группа 2 – 12 (57,1 %), группа 3 – 13 (68,4 %) человек. В общей выборке было 48 (75,0 %) человек, у которых ДАД было > 85 мм рт. ст. По группам разделение мужчин с ДАД > 85 мм рт. ст. было следующим: группа 1 – 19 (79,2 %), группа 2 – 15 (71,4 %), группа 3 – 14 (73,7 %) человек. Мужчин с ДАД > 90 мм рт. ст. в общей выборке было 34 (53,12 %). По группам разделение обследованных с ДАД > 90 мм рт. ст. было следующим: группа 1 – 10 (41,7 %), группа 2 – 12 (57,1 %), группа 3 – 12 (63,2 %) человек.

Половые гормоны

В группах обследованных было проанализировано содержание эстрадиола, тестостерона и ГСПГ (табл. 8). Уровень эстрадиола статистически значимо не различался во всех группах (p = 0,918; критерий Краскела–Уоллиса). Не было обнаружено ожидаемого роста значений эстрадиола от группы к группе с ростом ИМТ, но между группами 1 и 3 он был существенным. Средний уровень эстрадиола по всей выборке составил 48 пг/мл, медиана 47,1 пг/мл, что выше допустимой нормы. Что касается референсных значений эстрадиола, то консенсуса в этом вопросе не достигнуто, и в разных странах мира эти значения разнятся. Например, в американском авторитетном медицинском учреждении Mayo Clinic Laboratories рекомендуют допустимые уровни эстрадиола крови у мужчин от 10 до 40 пг/мл [22]. Эти же значения используют другие западные страны [23]. В азиатском регионе и в Индии используют другие границы нормы эстрадиола для мужчин, а именно, 11,6–41,2 пг/мл [24].

Уровень тестостерона статистически значимо (р < 0,05; критерий Краскела–Уоллиса) отличался в группах 2 и 3 от его содержания в группе 1, подчеркивая негативное влияние объема жировой ткани на синтез тестостерона. Содержание ГСПГ статистически значимо различалось во всех группах (p = 0,043; критерий Краскела– Уоллиса). Отмечено прогрессивное снижение уровня ГСПГ с ростом ИМТ, что возможно связано с ростом выраженности инсулинорезистентности. В таблице 9 представлены расчеты корреляций между значениями тестостерона, эстрадиола и ГСПГ.

Выявлена положительная слабая корреляция между значениями тестостерона и эстрадиола в общей выборке и в группе 2. В группе 1 эта корреляция была умеренной и также положительной. В группе 3 корреляция также присутствовала, но она отрицательная и слабая. Очевидная положительная корреляция прослеживалась между значениями тестостерона и ГСПГ: умеренная по всей выборке, в группах 1 и 2 и заметная в группе 3. Положительная корреляция свидетельствует о том, что при росте уровня тестостерона уровень ГСПГ также повышается, что ожидаемо.

Затем мы рассмотрели корреляции между значениями тестостерона и ОТ, ОБ, ОТ/ОБ, ИМТ (табл. 10). Умеренная корреляция прослеживалась по всей выборке между значениями тестостерона и ОТ, ОТ/ОБ и ИМТ (p < 0,05). Отрицательный знак говорит об обратной корреляции – при увеличении ОТ, ОБ и ОТ/ОБ значение тестостерона уменьшается. Слабая корреляция прослеживалась по всей выборке между тестостероном и ОБ (р < 0,05). Отсутствие корреляции по группам мы связываем с маленьким количеством человек в группах.

Слабая корреляция прослеживалась только по всей выборке между уровнем тестостерона и значениями ЖМ и долей ЖМ. Отрицательный знак говорит об обратной зависимости – при увеличении ЖМ и доли ЖМ уровень тестостерона снижается, что не входит в противоречие с общепринятыми знаниями. Также были вычислены корреляции между уровнем тестостероном и значениями САД и ДАД (табл. 12). По всей выборке наблюдалась слабая отрицательная корреляция между САД и уровнем тестостероном и отдельно в группе 3 наблюдалась умеренная отрицательная корреляция между значениями тестостерона и САД.

Обсуждение

Несмотря на то что об ожирении, МС, сердечнососудистых заболеваниях, андрогенном дефиците у мужчин сейчас много говорят и пишут, системный подход врачей разных специальностей встречается далеко не всегда. В случае с ожирением это особенно недопустимо, так как воздействие на следствие, а это возможно только при отсутствии понимания патогенеза ожирения и развития его многочисленных коморбидных патологий, приведет к хронизации патологических процессов, развитии множества осложнений и формированию низкой комплаентности пациентов. Многие ученые подчеркивают неоднозначность информации, которой сейчас много в мировой литературе. Кто-то рекомендует использовать дефицит тестостерона как индикатор и прогностический фактор риска развития МС [25, 26]. Тех же авторов интересует вопрос, какой из параметров – общий тестостерон, свободный тестостерон или ГСПГ является наиболее точным индикатором МС [26]. В этих работах также, как и у нас, прослеживалась слабая отрицательная корреляция между значениями ИМТ, ОТ, инсулина и индекса НОМА (англ. Homeostasis Model Assessment; модель оценки гомеостаза) [27]. Кто-то считает, что использование тестостерона при лечении мужчин с МС и гипогонадизмом толкает этих пациентов в пропасть сердечно-сосудистых катастроф [26]. Иранские ученые в этом (2021) году опубликовали результаты исследования у возрастных мужчин с гипогонадизмом, распространенность которого составила более 91 %, в которых не прослеживались корреляции или они были незначимыми между низким уровнем тестостерона и одним из компонентов МС – липидным профилем [27]. Иначе говоря, мнение ученых пока сходится только в одном, что МС и дефицит тестостерона – это взаимосвязанные события, но что первично или вторично, что может являться маркером, и насколько эти маркеры приоритетны, пока не ясно.

Мы ставили своей задачей продемонстрировать наличие взаимосвязей между антропометрическими и лабораторными данными у пациентов с нарушенным составом тела за счет избыточно развитой жировой ткани и тем самым показать системность процессов, происходящих в организме мужчин с МС и ожирением. Интересными оказались данные, полученные при оценке корреляций между тестостероном и эстрадиолом, где была продемонстрирована не просто связь между этими гормонами, но и изменение знака этой связи с положительного на отрицательный в соответствии с ростом объема жировой ткани. Иначе говоря, при достижении ИМТ II–III степени ожирения жировая ткань, вероятно, способна приводить к гормональному дисбалансу, повышая уровень эстрадиола и снижая уровень тестостерона.

Во второй части нашей работы мы предоставим результаты анализа выявленных взаимосвязей между параметрами углеводного и пуринового обменов и уровнем общего тестостерона, продемонстрируем, что эти взаимосвязи не только существуют, но и формируются на фоне избыточно развитой жировой ткани, прогрессивно увеличиваясь с ростом ИМТ. Исходя из вышесказанного, самым эффективным и основополагающим стратегическим подходом в лечении таких пациентов будет являться нормализация состава тела. С учетом длительности этого процесса крайне важно за этот период времени постараться помочь пациенту модифицировать его образ жизни, так как это будет залогом не только достижения поставленной цели, но и удержания веса и достигнутых результатов на долгие годы.

Выводы

1. Выявлена взаимосвязь между параметрами состава тела у мужчин с избыточно развитой жировой тканью и МС в зависимости от уровня тестостерона, эстрадиола, ГСПГ, антропометрических показателей и АД.
2. Корреляция между уровнем тестостерона и ОТ, соотношением ОТ/ОБ и ИМТ обнаружена, и она умеренная и отрицательная, т. е. чем выше значения ОТ, ОБ, их соотношение и ИМТ, тем ниже уровень тестостерона.
3. Между уровнем тестостерона и такими показателями БИА, как ЖМ и доля ЖМ мы выявили слабую отрицательную корреляцию только в общей выборке, что подтверждает, что при большем объеме жировой ткани ожидаем более низкий уровень тестостерона.
4. По всей выборке наблюдалась слабая отрицательная корреляция между САД и тестостероном, и отдельно в группе 3 определена умеренная отрицательная корреляция между этими параметрами. Из этого можно сделать вывод, что чем больше объем жировой ткани, тем больше будет уровень САД и меньше уровень тестостерона, что и было показано в группе с максимальной величиной ИМТ.
5. Наши результаты и выявленная положительная корреляция между значениями тестостерона и ГСПГ свидетельствует о том, что при росте уровня тестостерона уровень ГСПГ также повышается, что ожидаемо. Очевидная положительная корреляция прослеживалась между тестостероном и ГСПГ: умеренная по всей выборке, в группах 1 и 2 и заметная в группе 3. Также было продемонстрировано, что с ростом ИМТ и предполагаемым ростом инсулинорезистентности снижался уровень ГСПГ.
6. Выявленные корреляции между значениями тестостерона и эстрадиола демонстрируют влияние объема жировой ткани, т. е. при растущем объеме жировой ткани высокий уровень тестостерона может сопровождаться высоким уровнем эстрадиола. При значительном наборе жировой ткани на уровне II и III степени ожирения по ИМТ высокий уровень эстрадиола подавляет уровень тестостерона и за счет ароматизации, и за счет подавления синтеза тестостерона, через подавление ЛГ. Выявлена положительная слабая корреляция между тестостероном и эстрадиолом в общей выборке и в группе 2. В группе 1 эта корреляция умеренная и также положительная. В группе 3 корреляция также присутствует, но она отрицательная и слабая.

источник