Международная группа исследователей обнаружила, что препарат, применяемый для лечения мигрени, снижает аппетит и способствует снижению массы тела у мышей с алиментарным ожирением. Как выяснилось, подобный эффект связан с действием на серотониновые 5-HT1B-рецепторы в аркуатном (дугообразном) ядре гипоталамуса. Отчет о работе опубликован в Journal of Experimental Medicine.
Избыточная масса тела — одна из основных проблем мирового здравоохранения, ей страдают около двух миллиардов жителей Земли, включая детей и подростков, — больше, чем от недоедания. Она служит ключевым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, деформирующего остеоартроза и других болезней, а также осложняет течение широкого спектра заболеваний. Основная причина этой проблемы кроется в повышенном потреблении калорий с пищей (алиментарное ожирение).
Некоторые препараты, действующие на серотонинегическую передачу в мозге, например, агонисты 5-HT1C-рецепторов лоркасерин и фенфлурамин, оказались эффективными для снижения аппетита и, как следствие, массы тела. Однако точный механизм подобного анорексигенного действия установлен не был, кроме того, сейчас их применение запрещено или ограничено из-за тяжелых побочных эффектов.
В силу этого группа исследователей из США, Великобритании и Южной Кореи под руководством Чэня Лю (Chen Liu) из Юго-западного медицинского центра Техасского университета решила исследовать анорексигенный потенциал так называемых триптанов (агонистов серотониновых 5-HT1B/1D-рецепторов), которые широко используются для лечения приступов мигрени.
На первой стадии экспериментов голодным мышам вводили шесть разных триптанов (золмитриптан, алмотриптан, ризатриптан, наратриптан, элетриптан и фроватриптан) и сравнивали их потребление пищи с контрольной группой. Выяснилось, что четыре из этих препаратов статистически значимо снижают аппетит, причем наиболее выражен этот эффект у фроватриптана (он отличается от других представителей группы высоким сродством к 5-HT1B-рецепторам и большей продолжительностью действия). У нокаутных мышей с выключенным геном этого рецептора Htr1b анорексигенный эффект триптанов отсутствовал, таким образом, он был связан именно с 5-HT1B.
После этого мышам с ожирением (из-за высококалорийной диеты с повышенным содержанием жира) вводили 10 миллиграмм фроватриптана на килограмм массы тела в сутки в течение 24 дней. Масса животных снизилась на 3,58 ± 1,6 процента, в то время как при приеме плацебо она увеличилась на 5,83 ± 2,04 процента. Также назначение препарата уменьшило объем жировой, но не мышечной ткани и улучшило результаты теста толерантности к глюкозе. Эксперименты с высокоселекстивным агонистом 5-HT1B-рецепторов CP-94253 показали, что анорексигенный эффект при воздействии на них не зависит от активации 5-HT1C.
Влияние триптанов на потребление пищи, массу и состав тела, толерантность к глюкозе Li Li et al. / Journal of Experimental Medicine, 2022
Чтобы выяснить, какие именно нервные пути вовлечены во фроватриптан-зависимую регуляцию аппетита, авторы работы селективно выключали гены ауто- и гетерорецепторов 5-HT1B в различных мозговых структурах, а также оценивали их экспрессию с помощью секвенирования матричной РНК и иммунофлуоресцентных гистохимических исследований. Оказалось, что непосредственное участие в этом процессе принимают секретирующие агути-связанный пептид (AgRP) нейроны аркуатного ядра (ARC) и их проекции в паравентрикулярном гипоталамусе (PVH).
Подавление аппетита при активации 5-HT1B-рецепторов AgRP-нейронов Li Li et al. / Journal of Experimental Medicine, 2022
Ключевая роль меланокортин-активируемого глутаматергического нервного пути ARC→PVH в регуляции эффектов лептина и грелина, пищевого поведения и энергетического обмена была показана и ранее. Учитывая это, исследователи с помощью оптогенетической активации нейронов у нокаутных мышей с различными наборами выключенных генов подтвердили четкое влияние на аппетит и массу тела проекции ARC на PVH (но не на паравентрикулярное ядро таламуса, латеральную гипоталамическую область и ядро ложа конечной полоски, как подозревали раньше) и выяснили, что ее активность контролируют 5-HT1B-рецепторы AgRP-нейронов, на которые и действует фроватриптан.
Регуляция потребления пищи AgRP-нейронами с 5-HT1B-рецепторами через нервный путь ARC→PVH Li Li et al. / Journal of Experimental Medicine, 2022
Учитывая, что этот препарат уже зарегистрирован и применяется у людей, а также относится к последнему поколению триптанов, которые не влияют на пульс и артериальное давление и относительно безопасны при сердечно-сосудистых заболеваниях, его использование для лечения ожирения имеет значимые перспективы. Также, по мнению исследователей, серьезного внимания заслуживают более специфичные агонисты 5-HT1B -рецепторов, такие как упомянутый выше CP-94253 и другие.
Серотонин — это один из основных медиаторов центральной и периферической нервной системы, регулирующий многие физиологические и психические процессы. Примером многообразия его эффектов может служить эксперимент, проведенный в американском Университе Тафтса, когда с помощью золмитриптана удалось частично восстановить зрение у головастиков с пересаженным в хвост глазом. Изучение серотонинового 5-HT2B-рецептора в свое время помогло понять природу необычной силы психоделика ЛСД, эффекты которого проявляются в дозах менее 100 микрограмм. В 2018 году при участии российских ученых была установлена структура 5-HT2С — третьего после 5-HT1B и 5-HT2B из семейства рецепторов к серотонину.