Diet and endometriosis. Review of the literature L. V. Adamyan, K. N. Arslanyan, O. N. Loginova, E. I. Kharchenko

There is evidence in the literature that there is a relationship between nutritional characteristics and the occurrence of endometriosis. This article presents literature data on this topic from the electronic databases MEDLINE, EMBASE and Science Citation Index Expanded. Eleven studies were identified: 10 control cases and one cohort study. Women with endometriosis consume fewer vegetables and omega-3 polyunsaturated fatty acids and more red meat, coffee, and TRANS fats. This study is an overview and the data and the relationship between diet and risk factors for endometriosis require further study.

Эндометриоз — это гормонозависимое хроническое воспалительное гинекологическое заболевание, вызывающее симптомы тазовой боли, влияющие на физическое, психическое и социальное благополучие женщин репродуктивного возраста [1–3].

Несмотря на высокую распространенность, которая по оценкам составляет от 6% до 10% [3–5], и признанное экономическое бремя, связанное с этим заболеванием [6–8], его этиология остается во многом еще не изученной. Роль питания в определении становления и прогрессирования эндометриоза в последнее время стала предметом интереса, главным образом из-за наблюдения, что некоторые физиологические и патологические процессы, связанные с этим заболеванием, такие как воспаление, активность эстрогенов, менструальная цикличность, хлорорганическая нагрузка и метаболизм простагландинов, могут быть подвержены влиянию диеты [9].

Зависимость заболевания от эстрогенов особенно актуальна в этом контексте. В других условиях, в которых гормоны играют специфическую роль, таких как молочные железы [2, 10–12] и рак эндометрия [3, 9, 13–15], научные исследования показали, что диета и избыток жиров могут сильно влиять на заболеваемость. Специфические привычные диетические схемы, по-видимому, оказывают умеренное влияние на некоторые маркеры воспаления, которые, как было показано, увеличиваются при эндометриозе [3, 12]:

1) полихлорированные дифенилы, которые склонны к биоаккумуляции, в частности в липидах (мясо, печень и молочные продукты) [14];
2) пестициды/инсектициды, которые могут поступать в организм через потребление загрязненных овощей и фруктов [16], — было предложено в качестве факторов риска развития эндометриоза с начала 1990-х годов [17].

На этих основаниях литература о роли диеты в риске эндометриоза систематически пересматривается, оценивая как питательные вещества, так и группы продуктов питания, с целью выявления потенциальных модифицируемых факторов риска заболевания.

В электронных базах данных MEDLINE (с 1966 по 2018 г.), EMBASE (1985 по 2018 г.) и Science Citation Index Expanded (с 1945 по 2018 г.) осуществлялся поиск по медицинским рубрикам терминов «диета», «питание», «витамины», «жиры», «овощи», «кофе», «кофеин», «мясо», «рыба», «молочные продукты» или «фрукты» в сочетании с «эндометриозом». Рассматривались только те публикации, которые были опубликованы в виде полнометражных статей и на английском языке. При наличии нескольких опубликованных отчетов по одному и тому же исследованию включался только тот, в котором содержалась наиболее подробная информация. Обзорные статьи рассматривались только в том случае, если были представлены и оригинальные данные. Тезисы докладов научных совещаний не включались. Для каждого исследования была извлечена следующая информация: фамилия первого автора; год публикации; cтрана происхождения; количество субъектов и случаев; дизайн исследования; категория количества потребляемых питательных веществ. Информация о потенциальной роли рассматриваемых питательных веществ была представлена в соответствии с тем способом, в котором результаты были представлены в оригинальных работах. Учитывая скудость представленной до сих пор информации, результаты, полученные при потреблении конкретных продуктов питания, иногда описывались и обсуждались вместе с теми, кто сообщал об основных питательных веществах, содержащихся в них (например, красное мясо и насыщенные жиры). Объединенная оценка не рассматривалась, поскольку клиническая (исследуемые популяции), методологическая (частотная классификация воздействия) и статистическая (корректировка на смешивающие факторы) неоднородности присутствуют во всех исследованиях. Поэтому, чтобы избежать ошибочных выводов, результаты этого систематического обзора представлены с использованием более качественного подхода.

Информация о потреблении пищи была собрана с помощью опросников по выявлению частоты потребления продуктов питания в семи исследованиях, в то время как в одном исследовании опросник был сосредоточен на потреблении кофеина и алкоголя. Простые вопросы «нет» или «да» использовались в одном исследовании для оценки потребления кофе [18]. Следует учитывать, что выявленные исследования характеризуются выраженными различиями в категоризации экспозиции, аналитических подходах, фенотипах заболеваний, рассматриваемых питательных веществах и общем методическом оформлении. Все эти аспекты следует учитывать при интерпретации противоречивых результатов, полученных в ходе различных исследований. Дизайн исследования, представленные результаты основаны на исследованиях «случай-контроль». Было выявлено только одно когортное проспективное исследование [19]. Ретроспективный сбор продуктов питания затруднен, особенно при длительно протекающих заболеваниях. Женщины с эндометриозом обычно испытывают 6–10-летнюю задержку между появлением симптомов и окончательным диагнозом, и болезнь может прогрессировать [1, 20]. Они могли изменить свои диетические привычки в начале заболевания, или их диета могла повлиять на болевые ощущения, лежащие в основе заболевания и требующие постановки диагноза.

Диетическая информация собиралась различными методами в различных исследованиях, поэтому трудно сравнивать результаты различных исследований. Кроме того, различная структура питания в различных странах является хорошо известной проблемой эпидемиологии питания. Например, фрукты и овощи, потребляемые в Италии или на юге Европы, в целом импортируются из других стран лишь в незначительной доле, что сокращает расстояние между районом производства и розничными рынками, продолжительность хранения и степень использования пестицидов [21]. Точно так же молочные продукты, потребляемые в США, отличаются от тех, что потребляются в Европе, методы производства, а также количество жира в готовых продуктах сильно различаются [22]. Это может частично объяснить противоречивые результаты, связанные с потреблением овощей и фруктов или молочных продуктов, при сравнении итальянского исследования Parazzini и соавт. [3–4, 23] и американского исследования Trabert и соавт. [24–26]. Кроме того, традиционно средиземноморская диета включает оливковое масло в больших количествах, чем типичная североамериканская диета, в то время как очень высокие уровни потребления мяса и сахара распространены в США [22]. Эти различия могут повлиять на сопоставимость результатов исследований, проведенных в разных странах. Кроме того, может быть трудно выделить отдельные эффекты отдельных продуктов питания [20, 21]. Оливковое масло является основным заправочным жиром для овощей в соответствии со средиземноморской традицией [27]. В большинстве исследований диета оценивалась с помощью опросников частоты приема пищи, которые характеризуются некоторой слабостью. Показатели частоты потребления пищевых продуктов ограничены в своей способности собирать сложную информацию из-за практических ограничений, присущих печатным форматам опросников. В частности, они представляют собой среднее количество приемов пищи, собранных в разные сезоны, и периоды с ограниченной информацией о размерах порций и способах приготовления пищи. Эти критические замечания можно применить, например, к Parazzini и соавт. [19, 20, 28]. Были предложены некоторые стратегии для новой эпидемиологической практики в крупных когортных исследованиях. Эти стратегии включают в себя возможность использования преимуществ современных технологий для повышения достоверности диетической оценки или использования многодневных продовольственных записей [29, 30]. Однако в контексте эндометриоза, при котором обычно проходит много лет между появлением симптомов и окончательным диагнозом, применение этих перспективных стратегий представляется очень трудным.

Было показано, что диагноз эндометриоза чаще встречается среди женщин более высокого социального класса и более образованных [3, 31], которые могли бы уделять больше внимания незначительным проблемам со здоровьем, но также могли бы иметь более ориентированное на здоровье отношение к диете и привычкам образа жизни. Более пристальное внимание к здоровью может способствовать диагностике эндометриоза, что приводит к неправильной оценке реальной связи с факторами питания. Только два исследования из числа выявленных были скорректированы с учетом факторов, связанных с социальным статусом.

Другой основной методологической проблемой в эпидемиологии питания является оценка влияния конкретных компонентов рациона с постоянными калориями (например, большее потребление красного мяса означает, что что-то еще в рационе должно быть уменьшено, например фрукты или овощи) или, если калории не поддерживаются постоянными, необходимо установить, как и в какой степени это может повлиять (например, большее потребление красного мяса означает не уменьшение чего-то еще, а скорее дополнительный/больший источник пищи). Все эти аспекты не были последовательно проанализированы в опубликованных работах. Несколько предыдущих исследований показали обратную зависимость между риском эндометриоза и индексом массы тела [32, 33]. По этой причине поправка на общее потребление энергии может иметь решающее значение, но очень немногие исследования обеспечили эту поправку. В целом различные методы корректировки, используемые в различных исследованиях, могут объяснить некоторые несоответствия, наблюдаемые в сообщаемых результатах. Выделенные популяции потенциальных предубеждений также могут быть обусловлены различным выбором контрольных групп в рассматриваемых исследованиях. Некоторые исследования [7, 34] включали женщин с миомой матки или необъяснимым бесплодием в качестве контроля, и недавно было показано, что на эти состояния влияет потребление некоторых питательных веществ [35–37]. Обратная связь между потреблением овощей и фруктов и риском развития ряда заболеваний является одним из наиболее распространенных факторов в диетической эпидемиологии [38]. В двух исследованиях была проанализирована связь между потреблением зеленых овощей и фруктов в неделю или день и риском развития эндометриоза [3, 24]. В итальянском исследовании «случай-контроль» потребление зеленых овощей и фруктов было обратно связано с риском развития эндометриоза [3].

Данные анализировались с учетом количества порций в неделю. Значительное снижение риска возникло при высоком потреблении зеленых овощей и свежих фруктов. Ассоциации были в целом последовательными даже после корректировки на смешивающие факторы. В исследовании «случай-контроль», проведенном Trabert и соавт. [24], роль диеты, богатой зелеными овощами и фруктами, была проанализирована с учетом количества порций в день аналогично итальянскому исследованию «случай-контроль». Увеличение количества порций фруктов в день ассоциировалось с повышенным риском заболевания (две или более против одной или менее порций в день), но никакой ассоциации с овощами не возникало [24]. Интересно, что овощи (в частности, зеленые овощи) содержат фолаты, метионин и витамин В₆, которые участвуют в «питательной геномике» [39]. Критическим в этом контексте является группа питательных веществ, обычно называемых липотропами, которая включает метионин, холин, фолиевую кислоту и витамин В₆, которые могут воздействовать на геном человека, изменяя экспрессию генов или генных продуктов, и могут влиять на метилирование ДНК [40]. Все составы «липогенных метил-дефицитных диет» (т. е. дефициты холина, метионина-холина или метионин-холина-фолиевой кислоты) провоцируют ряд сходных молекулярных изменений, включая изменение липидного обмена, окислительный стресс и ряд эпигенетических нарушений, которые могут привести к прогрессирующему повреждению тканей, способствующему развитию первичных опухолей [41]. На самом деле эпигенетические аномалии и аберрантные паттерны ДНК-метилирования также предполагаются вовлеченными в эндометриоз [42]. С другой стороны, овощи, но особенно фрукты, могут содержать хлорорганические соединения [16], которые, в свою очередь, были положительно связаны с риском развития эндометриоза [43]. В пяти [17, 43–46] из 10 исследований, посвященных липофильным химическим веществам окружающей среды и эндометриозу, у женщин с эндометриозом наблюдались значительно более высокие концентрации, чем у женщин без эндометриоза, но результаты не были последовательными [24]. Хлорорганические соединения, как полагают, влияют на гормональные пути, поскольку они, как было показано, оказывают плейотропные эффекты через эстрогенные и андрогенные рецепторы [47]. Необходимы дополнительные данные, чтобы выяснить, может ли развитие эндометриоза зависеть от таких питательных веществ, как овощи, которые поставляют или регенерируют метильные группы. Точно так же, поскольку невозможно сделать какие-либо выводы из связи между потреблением фруктов и эндометриозом, влияние воздействия хлорорганических соединений на развитие эндометриоза через прием загрязненных пищевых продуктов остается неясным. В четырех исследованиях конкретно рассматривалась роль отдельных микроэлементов, содержащихся в овощах и фруктах, в частности фолатов, каротиноидов и витаминов А, Е и С, в риске развития эндометриоза [24, 28, 48, 49].

Фолаты

Не выявлено ассоциации между потреблением фолатов и риском развития эндометриоидных кист яичников в исследованиях «случай-контроль», в том числе 280 случаев таких кист [48]. Аналогично, Traber и соавт. не обнаружили статистической связи между эндометриозом и общим потреблением фолатов [24], и в том же исследовании не было обнаружено никакой связи между потреблением витаминов В₆, В₁₂ и ниацина. Витамин А присутствует только в продуктах животного происхождения, таких как печень, почки, жирная рыба и молочные продукты, но также может быть преобразован эндогенно из своего пищевого предшественника β-каротина, содержащегося в основном в зеленых листовых и желтых овощах и оранжевых фруктах. Таким образом, провитамины А (каротиноиды) из растений являются дополнительным основным диетическим источником витамина А для большинства населения мира [50]. В целом потребление β-каротина или витамина А статистически не ассоциировано с риском развития эндометриоза [24, 48, 49]. В итальянском исследовании потребление печени или моркови, двух важных источников витамина А, было проанализировано в связи с риском развития эндометриоза и не было выявлено никакой связи с потреблением печени, хотя число субъектов, сообщивших о потреблении печени, было низким. Что касается моркови, то представленные данные о потенциальном снижении риска были неоднозначными [3]. Потребление витамина А было значительно ниже у пациенток с эндометриозом в исследовании Mier-Cabrera и соавт. [28]. Потребление витамина А составило 110 ± 23% от рекомендуемой суточной нормы потребления у пациенток с эндометриозом по сравнению с 163 ± 45% в контроле (p < 0,05) [28]. Данные о витаминах С и Е также противоречивы. Прием витамина С и витамина Е не был связан с риском развития эндометриоза в трех исследованиях [24, 43, 51]. В исследовании Mier-Cabrera и соавт. [28] было продемонстрировано более низкое потребление витаминов С и Е у пациенток с эндометриозом.

Потенциальная биологическая связь между витаминами и эндометриозом

Витамины, в частности С и Е, оказывают мощное антиоксидантное действие на перекисное окисление липидов (ПОЛ). Цепная реакция ПОЛ может быть инициирована многими активными формами кислорода (АФК), производимыми различными источниками. ПОЛ способствует развитию и прогрессированию хронических заболеваний с воспалительным компонентом [24]. Кроме того, была также описана новая роль АФК как второго мессенджера клеточной пролиферации, поскольку нормальная клеточная пролиферация коррелировала с продукцией эндогенных АФК через активацию связанных с ростом сигнальных путей, включая активированную митогеном протеинкиназу ERK1/2 [15]. Эти наблюдения ставят вопрос о том, существует ли причинно-следственная связь между окислительным стрессом и заболеванием. Если это так, то антиоксидантная терапия должна оказаться полезной при хронических воспалительных и пролиферативных заболеваниях [24]. Установлено также, что маркеры окислительного стресса повышены в сыворотке крови и перитонеальной жидкости больных эндометриозом [9, 52]. Известная корреляция между АФК и пролиферацией клеток, наряду с повышенной продукцией АФК в ответ на хроническое воспаление при эндометриозе, предположила возможную роль АФК в регуляции пролиферации эндометриотических клеток. На самом деле эндометриоидная клеточная пролиферация и активация ERK1/2 отменяются молекулой антиоксиданта N-ацетилцистеина как in vitro, так и в мышиной модели эндометриоза [53]. В соответствии с этими наблюдениями Миер-Кабрера и др. [28] исследовали действие высокоокислительной диеты (витамины А, С и Е) у пациенток с эндометриозом в течение 4 месяцев и показали положительный эффект за счет уменьшения маркеров окислительного стресса и улучшения активности антиоксидантных ферментов и концентрации витаминов в периферической крови. Эти эффекты не наблюдались у женщин, получавших контрольную диету [28]. Наконец, возможно, что антиоксидантное действие витаминов может уменьшить клинические последствия эндометриоза. Окислительный стресс также был связан с бесплодием [54]. Однако в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, включавшем 44 женщины с эндометриозом, влияние на фертильность батончика, содержащего витамины С и Е (343 и 84 мг/сут соответственно), даваемого в течение 6 месяцев, было сопоставлено с плацебо, и никакого эффекта не возникло, поскольку частота беременности составила 19% в группе витаминов и 12% в группе плацебо [23]. Взаимосвязь между потреблением пищевых жиров и риском развития эндометриоза была проанализирована в пяти исследованиях «случай-контроль» и в когортном исследовании. Результаты, полученные в отношении общего потребления жиров, плохо определены [4, 48], поэтому различные типы жиров и различные жиросодержащие продукты будут рассмотрены для того, чтобы лучше рас­смот­реть эту конкретную тему.

Красное мясо и насыщенные жиры

В трех исследованиях был проведен анализ риска развития эндометриоза в зависимости от количества порций мяса в неделю или потребления сливочного масла [3, 53], которые считаются основными источниками насыщенных жиров. В итальянском исследовании «случай-контроль» риск эндометриоза был значительно выше у женщин, сообщавших о более высоком потреблении мяса и ветчины. Однако не выявлено никаких взаимосвязей с приемом масла [3]. В бельгийском клиническом исследовании «случай-контроль» потребление сливочного масла, но не мяса было незначительно связано с риском перитонеального эндометриоза в нескорректированном анализе [55]. В исследовании «случай-контроль», проведенном Trabert и соавт. [19], не было выявлено связи между риском развития эндометриоза и количеством порций красного мяса в неделю [3]. Насыщенные жиры и животные жиры не были достоверно связаны с риском развития эндометриоза в исследованиях, посвященных конкретным питательным веществам [56, 57]. Однако этот аспект нуждается в дальнейшем изучении, учитывая, что диета, характеризующаяся высоким потреблением красного мяса, умеренно связана с концентрациями эстрадиола и эстрона сульфата [58], и, как следствие, его потребление может непосредственно влиять на концентрацию циркулирующих стероидных гормонов в организме человека [6] и, в конечном счете, на поддержание заболевания.

Оливковое масло и мононенасыщенные жиры

Оливковое масло является основным источником мононенасыщенных жиров в средиземноморских странах. Другие источники мононенасыщенных жиров включают красное мясо, цельные молочные продукты, орехи, сало, кунжутное масло, кукурузное масло, попкорн, цельнозерновые и пшеничные злаки. В итальянском исследовании «случай-контроль» не было выявлено связи между потреблением масла и риском развития эндометриоза [24]. Аналогично, в исследовании Nurses’ Health Study II не было выявлено связи между потреблением мононенасыщенных жиров или растительных жиров и риском развития эндометриоза [19]. В исследовании Britton и соавт. [48] женщины в самых высоких квартилях потребления мононенасыщенных жиров имели более высокий риск развития эндометриоидных кист яичников, хотя риск стал незначительным после корректировки на потребление полиненасыщенных жиров. С другой стороны, повышенный риск наблюдался при высоком потреблении растительных жиров даже после корректировки на потребление полиненасыщенных жиров [48]. Оливковое масло является важным источником микроэлементов и широкого спектра ценных антиоксидантов, которые не содержатся в других маслах [59]. Высокое содержание олеиновой кислоты делает оливковое масло гораздо менее подверженным окислению, чем, например, полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). Кроме того, в оливковом масле большинство репрезентативных фенолов считаются мощными поглотителями супероксида и других активных веществ [60]. С другой стороны, иммуносупрессивные эффекты, связанные с диетой с оливковым маслом, не так велики, как эффекты, производимые длинноцепочечными омега-3 ПНЖК, которые считаются наиболее иммуносупрессивными жирными кислотами [61]. Связь между потреблением мононенасыщенных жиров и эндо­мет­рио­зом еще предстоит установить.