Гестационный сахарный диабет (ГСД) – признан самым быстро распространяющимся осложнением беременности (встречается в 5-9% случаев) [1]. Скрининг и ранняя диагностика ГСД относятся к нерешенным проблемам. Существуют контроверсии по методам и по срокам диагностики. Исследования J. Brown, G. Ceysens и C.M. Scifres указывают на то, что ГСД является осложнением второй половины беременности и скрининг в I триместре малоинформативен [2-4]. Напротив, в исследованиях J. Tieu и соавт. было показано, что лечение даже умеренного гликемического нарушения во время беременности полезно для предотвращения его клинических последствий [5], поэтому ранний скрининг может стать актуальным решением проблемы. Это повышает интерес к разработке простых анализов, которые помогут идентифицировать женщин с низким или высоким риском ГСД, снизив необходимость универсального тестирования на глюкозу [5-7].
Цель исследования – выявить наиболее значимые биомаркеры, используемые в I триместре, для прогнозирования развития ГСД у беременных.
Свойства универсального биомаркера ГСД позволяют устранить необходимость дальнейшего скрининга у женщин с низким риском (высокая чувствительность) и/или начать профилактику и лечение в группе высокого риска (высокая специфичность). Мы стремились проанализировать связь между концентрацией следующих маркеров: HbA1C, C-реактивный белок (СРБ), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), адипонектин и гликозилированый фибронектин, – в сыворотке крови беременной в I триместре с последующим развитием ГСД.
Материал и методы
В основе данного обзора 16 рандомизированных контролируемых исследований лежит выявление перспективных биомаркеров, измеренных в I триместре у группы женщин, которые считаются подверженными высокому риску развития ГСД. В каждом исследовании мы определяли 5 биомаркеров, которые имеют прогностически достоверную ценность для диагностики ГСД на ранних сроках беременности.
Результаты
HbA1C
Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) – самый приемлемый показатель определения хронической гликемии вне беременности. Это единственный анализ крови, который отражает уровень глюкозы в течение предыдущих 4-8 нед [8]. Его точность как скринингового теста при беременности была тщательно изучена в последние три десятилетия, но результаты оставались противоречивыми. Была обнаружена значительная разница между уровнями HbA1c в группах с последующим развитием ГСД и контрольными группами [9]. Пороговое значение 5,5% для HbA1c привело к чувствительности 82,1% и специфичность 83,3%, тогда как пороговое значение 7,5% дало специфичность 95,8% и чувствительность 28,6% для ГСД у беременных группы высокого риска. В анализируемых публикациях HbA1c не был признан независимым предиктором [10].
В ряде исследований было обнаружено повышение уровня СРБ в I триместре беременности у женщин с развившимся впоследствии ГСД.
Однако как только результаты были скорректированы на индекс массы тела (ИМТ), разница в группах сравнения стала статистически менее значимой [11-13]. Данные обзора показывают, что СРБ в качестве биомаркера ГСД является не самым прогностически значимым. Серьезным недостатком использования СРБ в качестве инструмента скрининга является его неспецифический характер [14].
В представленных исследованиях гилкозилированный фибронектин продемонстрировал заметно более высокие концентрации в группе с последующим ГСД по сравнению с участниками контрольной группы. Пороговое значение для раннего выявления ГСД – 107 мг/л, с чувствительностью -81%, специфичностью – 90%. Уровень гликопротеинов материнской сыворотки в I триместре беременности может быть ранним предиктором ГСД [15].
Глобулин, связывающий половые гормоны
В ряде исследований ГСПГ используется в качестве предиктора позднего развития ГСД. Пороговым значением ГСПГ, при котором в дальнейшем развивался ГСД, было 211,5 нмоль/л (чувствительность и специфичность – 85% и 37% соответственно) [16]. В представленных исследованиях мы обнаружили, что уровень ГСПГ в I триместре действительно связан с риском развития ГСД.
Адипонектин – это белок, который модулирует метаболизм глюкозы, влияя на чувствительность тканей к инсулину.
Известно, что адипонектин синтезируется в организме жировой тканью, во время беременности плацентой [17]. Низкий уровень адипонектина тесно связан с началом ГСД, независимо от материнской массы тела до беременности (ИМТ) [18-20].
У женщин с уровнем адипонектина в I триместре ниже 25-го процентиля в 10 раз чаще развивается ГСД, чем при более высоких показателях [21]. Дополнительно адипонектин имеет существенное преимущество: его можно измерять в образцах крови, взятых не натощак [22]. Концентрация адипонектина <8,9 мг/мл в 3,3 раза повышает риск развития ГСД.
Заключение
Из 5 проанализированных биомаркеров независимыми предикторами ГСД в I триместре могут быть адипонектин, ГСПГ и гликированный фибронектин. Данные биомаркеры показали высокую специфичность и чувствительность. Применение одновременно 3 биомаркеров значительно повышает эффективность прогнозирования ГСД.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература/References
1. DeSisto C.L., Kim S.Y., Sharma A.J. Prevalence estimates of gestational diabetes mellitus in the United States, Pregnancy Risk Assessment Monitoring System (PRAMS), 2017. Prev Chronic Dis. 2017; 11: E104.
2. Scifres C.M., Abebe K.Z., Jones K.A., Comer D.M., et al. Gestational Diabetes Diagnostic Methods Gestational diabetes diagnostic methods study: comparison of two screening strategies for gestational diabetes. ClinicalTrials.gov. 25 November 2016.
3. Brown J., Grzeskowiak L., Williamson K., Downie M.R., et al. Insulin for the treatment of women with gestational diabetes. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 1: CD012037.
4. Ceysens G., Brown J., Boulvain M. Exercise for pregnant women with gestational diabetes for improving maternal and fetal outcomes. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 6: CD012202.
5. Tieu J., McPhee A.J., Crowther C.A., Middleton P., et al. Screening for gestational diabetes mellitus based on different risk profiles and settings for improving maternal and infant health. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 8: CD007222.
6. Ray J.G., Berger H., Lipscombe L.L., Sermer M. Gestational prediabetes: a new term for early prevention? Indian J Med Res. 2010; 132: 251-5.
7. Smirnakis K.V., Plati A., Wolf M., Thadhani R., et al. Redicting gestational diabetes: choosing the optimal early serum marker. Am J Obstet Gynecol. 2007; 196: 410.e1-7.
8. Moses R.G. HbA1c and the diagnosis of gestational diabetes mellitus – a test whose time has not yet come. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 98: 3-4.
9. Khalafallah A., Phuah E., Al-Barazan A.M., Nikakis I., et al. Glycosylated haemoglobin for screening and diagnosis of gestational diabetes mellitus. BMJ Open. 2016; 6 (4): e011059.
10. D’Anna R., Baviera G., De Vivo A., Facciola G., et al. C-reactive protein as an early predictor of gestational diabetes mellitus. J Reprod Med. 2006; 51 (1): 55-8.
11. Retnakaran R., Hanley A.J., Raif N., Connelly P.W., et al. C-reactive protein and gestational diabetes: the central role of maternal obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88 (8): 3507-12.
12. Syngelaki A., Visser G.H., Krithinakis K., Wright A., et al. First trimester screening for gestational diabetes mellitus by maternal factors and markers of inflammation. Metabolism. 2016; 65 (3): 131-7.
13. Huhn E.A., Fischer T., Gobl C.S., Todesco Bernasconi M., et al. Screening of gestational diabetes mellitus in early pregnancy by oral glucose tolerance test and glycosylated fibronectin: study protocol for an international, prospective, multicentre cohort trial. BMJ Open 2016; 6: e012115.
14. Corcorana S., Achamallaha N., Loughlinb J.O., Stafford P. First trimester serum biomarkers to predict gestational diabetes in a high-risk cohort: Striving for clinically useful thresholds. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018; 222: 7-12.
15. Sattar N., Forouhi N.G. Novel biochemical risk factors for type 2 diabetes: pathogenic insights or prediction possibilities? Diabetologia. 2008; 51: 926-40.
16. d’Emden M. Glycated haemoglobin for the diagnosis of diabetes. Aust Prescr. 2014; 37: 98-100.
17. Maged A.M., Moety G.A., Mostafa W.A., Hamed D.A. Comparative study between different biomarkers for early prediction of gestational diabetes mellitus. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014; 27 (11): 110812.
18. Chen J., Tan B., Karteris E., Zervou S., et al. Secretion of adipo-nectin by human placenta: differential modulation of adiponectin and its receptors by cytokines. Diabetologia. 2006; 49 (6): 1292-302.
19. Lara-Castro C., Fu Y., Chung B.H., Garvey W.T. Adiponectin and the metabolic syndrome: mechanisms mediating risk for metabolic and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2007; 18 (3): 263-70.
20. Vasseur F., Meyre D., Froguel P. Adiponectin, type 2 diabetes and the metabolic syndrome: lessons from human genetic studies. Expert Rev Mol Med. 2006; 8 (27): 1-12.
21. Altinova A.E., Toruner F., Bozkurt N., Yetkin I., et al. Circulating concentrations of adiponectin and tumor necrosis factor-alpha in gestational diabetes mellitus. Gynecol Endocrinol. 2007; 23 (3): 161-5.
22. Retnakaran A., Retnakaran R. Adiponectin in pregnancy: implications for health and disease. Curr Med Chem. 2012; 19 (32): 544450.