Некоторые аспекты лекарственной терапии сахарного диабета

Дисклеймер: я далеко не эндокринолог, и представленная информация ниже скорее ознакомительная (и подразумевает дальнейшее самостоятельное погружение в проблему).

Ниже представлены некоторые группы сахароснижающих лекарств — тех препаратов, что нашли применение в терапии инсулинрезистентного сахарного диабета. Их использование направлено на увеличение эффективности воздействия инсулина на ткани. Важно помнить, что образование инсулина при диабете II типа и других вариантах, не относящихся к инсулинозависимому сахарному диабету, не прекращается, а поначалу даже является повышенным. Препараты могут влиять на самые разные уровни реализации эффектов инсулина — от его секреции из β-клеток островков Лангерганса до воздействия на клетки-мишени. Приведу лишь некоторые данные, уместные для освещения в рамках биохимии.

Производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимеприд) ингибируют калиевые каналы в β-клетках поджелудочной железы, приводя к деполяризации их плазматических мембран. Это вызывает открытие кальциевых каналов в мембранах депо кальция, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации кальция. В результате происходит экзоцитоз инсулина.

Между нами говоря, во всем мире от них постепенно отходят в пользу более удобных и эффективных препаратов, но встретить пациентов, получающих сульфонилмочевину, по-прежнему возможно.

Инкретиномиметики (ингибиторы дипептидазы и глюкагоноподобный пептид — эксенатид, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин) осуществляют активацию соответствующих рецепторов на мембране β-клеток; последующий рост уровня цАМФ приводит к усилению секреции инсулина.

(Напоминаю о том, что К⁺-каналы в β-клетках могут ингибироваться при повышении уровня цАМФ, которое происходит под действием инкретинов.)

Бигуаниды (метформин) способствуют активации АМФ-зависимой протеинкиназы (АМФК). АМФ-зависимая протеинкиназа активирует транскрипционные факторы, которые подавляют экспрессию генов, кодирующих ферменты глюконеогенеза — фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы. С АМФК связывают и усиление транслокации GLUТ4 — переносчика глюкозы в плазматическую мембрану клеток, ведущую к утилизации клеткой глюкозы.

Долгое время считалось, что механизм действия бигуанидов сопряжен, главным образом, с повышением в клетках содержания АМФ (что должно повлечь за собой активацию АМФК). Однако, это реализуется лишь при высоких дозах метформина (порядка 1,5–2 г/сут), что в реальной жизни не увидишь.

Между тем, недавно миру стало известно, что активация AMФK при воздействии метформина в терапевтических дозах не сопряжена с увеличения соотношения аденозинмонофосфата/аденозиндифосфата (АМФ/АДФ), и что механизм оказывается более вычурным и сложным.

Метформина связывается с белком PEN2 (presenilin enhancer 2). PEN2 связывается с субъединицей ATP6AP1, входящей в состав АТФ-азы V (вакуолярного) типа. Сложным путем это приводит к инактивации АТФ-азы V и активации АМФК, Последствия же, в виде “имитирования” внутриклеточных эффектов инсулина на углеводный обмен, вы знаете из прочитанного ранее в этой главе. [1-3]

Глифлозины (канаглифлозин, дапаглифлозин и пр.) останавливают реабсорбцию глюкозы в почках путем ингибирования SGLT2-транспортера, что усиливает выведение глюкозы с мочой и снижает выраженность гипергликемии. Эти препараты новые, на них возлагаются большие надежды. Окончательно в клиническую практику они пока вошли недостаточно широко, но это вопрос времени [10].

1. Ma, T., Tian, X., Zhang, B. et al. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature 603, 159–165 (2022).
2. Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Metformin: from mechanisms of action to therapies. Cell Metab. 2014
3. Musi N, Hirshman MF, Nygren J, Svanfeldt M, Bavenholm P, Rooyackers O, Zhou G, Williamson JM, Ljunqvist O, Efendic S, Moller DE, Thorell A, Goodyear LJ. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes. 2002
4. Chávez-Reyes J, Escárcega-González CE, Chavira-Suárez E, León-Buitimea A, Vázquez-León P, Morones-Ramírez JR, Villalón CM, Quintanar-Stephano A, Marichal-Cancino BA. Susceptibility for Some Infectious Diseases in Patients With Diabetes: The Key Role of Glycemia. Front Public Health. 2021
5. Chávez-Reyes J, Escárcega-González CE, Chavira-Suárez E, León-Buitimea A, Vázquez-León P, Morones-Ramírez JR, Villalón CM, Quintanar-Stephano A, Marichal-Cancino BA. Susceptibility for Some Infectious Diseases in Patients With Diabetes: The Key Role of Glycemia. Front Public Health. 2021
6. Solá E, Rivera C, Mangual M, Martinez J, Rivera K, Fernandez R. Diabetes mellitus: an important risk factor for reactivation of tuberculosis. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2016
7. Aronson, D., Rayfield, E.J. How hyperglycemia promotes atherosclerosis: molecular mechanisms. Cardiovasc Diabetol 1, 1 (2002)
8. Sivanmaliappan TS, Sevanan M. Antimicrobial Susceptibility Patterns of Pseudomonas aeruginosa from Diabetes Patients with Foot Ulcers. Int J Microbiol. 2011;2011:605195. doi:10.1155/2011/605195
9. Huang X, Liu G, Guo J, Su Z. The PI3K/AKT pathway in obesity and type 2 diabetes. Int J Biol Sci. 2018
10. Manning BD, Cantley LC. AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell. 2007
11. Magaway C, Kim E, Jacinto E. Targeting mTOR and Metabolism in Cancer: Lessons and Innovations. Cells. 2019;8(12):1584. Published 2019 Dec 6. doi:10.3390/cells8121584
12. Abu-Ashour W, Twells LK, Valcour JE, Gamble JM. Diabetes and the occurrence of infection in primary care: a matched cohort study. BMC Infect Dis. 2018
13. Таганович А. Д. , Олецкий Э. И., Котович И. Л.. Патологическая биохимия, 2015 г. Главы 1, 2.
14. Портал «Биохимия для студента». Раздел: «Сахарный диабет».
15. Тимин О. А. Основы биологической химии, 2018 г., с. 291.
16. Виноградов В. М., Каткова Е. Б. Информация про противодиабетические препараты. Фармакология с рецептурой, 2016 г.
17. Кольман Я. , Рём К.-Г. Наглядная биохимия, 5-е издание, 2018 г., с. 152, 382–386.
18. Танбаева Г. З., «Кардиоваскулярная безопасность менеджмента сахарного диабета», МВА, 2018 г.
19. Шанин В. Ю. Патофизиология критических состояний. 2-е издание, 2018 г., с. 274–281.
20. Зилбернагль, Ланг Ф. Клиническая патофизиология, 2-е издание, 2016 г., с.310.

источник