В настоящее время почти полмиллиарда человек болеют сахарным диабетом (СД), при этом 80% из них живут в странах с низким и средним уровнем доходов. По оценкам Международной федерации диабета к 2045 году количество пациентов с СД вырастет до 628 млн. человек. 90% случаев СД приходится на сахарный диабет 2-го типа (СД2), при котором, в отличии от сахарного диабета 1-го типа, нет абсолютного недостатка инсулина, а есть нарушение чувствительности к инсулину и постепенно прогрессирующее нарушение его секреции. В данном обзоре Дениса Лебедева мы структурируем имеющиеся данные относительно сахарного диабета 2-го типа, обсудим современные тренды в лечении и, конечно, то, что не нужно делать, если у вас диагностирован СД2.
Краткий обзор механизмов развития сахарного диабета 2-го типа
Критически важными звеньями в развитии СД2 являются инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина β-клетками островков поджелудочной железы. При СД2 резистентность к инсулину способствует увеличению производства глюкозы в печени и уменьшению поглощения глюкозы в мышцах и жировой ткани. Кроме того, нарушаются взаимодействия между клетками, производящими глюкагон и инсулин, в результате чего уровень глюкагона повышается. Дисфункция β-клеток развивается на ранних этапах патологического процесса и не обязательно следует за резистентностью к инсулину. Все это приводит к гипергликемии — повышению глюкозы крови, которая вызывает повреждение сосудистой стенки и ускоряет процесс атеросклероза.
Более сложные представления о механизмах СД2 включают участие инкретиновых гормонов (гормоны ЖКТ, участвующие в глюкозозависимом выделении инсулина), провоспалительных цитокинов (биологически активные вещества, принимающие участие в процессах воспаления), оксидативный стресс (процесс повреждения клетки в результате окисления). Изучаются и другие факторы, например, дефицит витамина D, половых гормонов, роль кишечной микробиоты (популярная сейчас тема, причем почти для всех хронических заболеваний). К сожалению, иногда результаты таких фундаментальных исследований становятся поводом для спекуляций сторонников альтернативной медицины. Например, заявляется, что во всем виновата неправильная микрофлора, поэтому нужно принимать специальные пробиотики и другие добавки для ее восстановления. Или что дефицит витамина D является причиной развития СД, хотя такого рода причинно-следственные связи не установлены.
Тем не менее за последние десятилетия стало понятно, что развитие СД2 является результатом взаимодействия генетических и эпигенетических факторов, а также образа жизни (включая социокультурные особенности). Хотя индивидуальная предрасположенность к СД2 имеет четкую генетическую основу, данные эпидемиологических исследований показывают, что во многих случаях развитие СД2 можно предотвратить с помощью изменения образа жизни. Распространенность СД2 растет параллельно с ростом заболеваемости ожирением (о его причинах и методах борьбы мы уже писали ранее — Прим. Ред) как в развитых странах, так и в развивающихся. Это объясняется многими метаболическими нарушениями, которые приводят к резистентности к инсулину. Диета, включающая малое количество транс-жиров и углеводов с высоким гликемическим индексом, употребление достаточного количества полиненасыщенных жирных кислот, цельнозерновых и богатых клетчаткой продуктов, связана с уменьшением риска развития СД2. Кроме того, на риск развития СД2 влияет курение. Согласно мета-анализам, курящие заболевают почти в 2 раза чаще! Это может быть следствием более выраженной аккумуляции абдоминального жира у курящих и потенцированием резистентности к инсулину.
Хотя многие случаи СД2 могут быть предотвращены за счет поддержания здорового образа жизни, существуют индивидуальные различия, влияющие на риски СД2. Данные близнецовых и семейных исследований показали четкую генетическую предрасположенность к СД2. За прошедшее десятилетие с помощью методики полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) идентифицировано более 100 геномных ассоциаций для СД2, что отражает его сложную полигенную природу развития. К сожалению, имеющиеся данные в настоящее время не позволяют делать какие-либо точные прогнозы, а результаты генетического тестирования не влияют на тактику лечения. Что не мешает некоторым недобросовестным компаниям и отдельным людям проводить генетические тесты и давать рекомендации на их основе.
Подходы к лечению
По лечению сахарного диабета существует множество рекомендаций и гайдлайнов как локальных профессиональных сообществ, так и международных организаций, большинство из которых обновляют свои рекомендации на ежегодной основе.
Задачами лечения сахарного диабета является достижение целевых значений уровня глюкозы в крови (гликемии) и снижение рисков развития и прогрессирования осложнений сахарного диабета. Данные таких крупных исследований, как DCCT и UKPDS продемонстрировали, что поддержание целевых значений глюкозы связано с 50–76% снижением случаев развития и прогрессирования хронических осложнений (в первую очередь, микрососудистых, при которых происходит повреждение сосудистой стенки на уровне мелких сосудов, что приводит к нарушениям фильтрации в почках, новообразованию сосудов сетчатки и нарушению питания нервных волокон).
Оценка эффективности лечения СД2, в основном, проводится по уровню гликированного гемоглобина. Гликированный гемоглобин представляет из себя соединение гемоглобина с глюкозой и измеряется в процентах относительно общего содержания гемоглобина. В отличии от непосредственного измерения глюкозы в крови, которое дает представление о ее содержании только на момент измерения, данный показатель позволяет оценить средний уровень глюкозы в крови за последние 3 месяца. Считается, что целевым уровнем гликированного гемоглобина для большинства взрослых (исключая беременных женщин) является его значение < 7%. Далее, учитывая наличие хронических осложнений СД2, сопутствующих заболеваний, длительность СД2, ожидаемую продолжительность жизни, риски гипогликемии, рассчитывается индивидуальный целевой уровень гликированного гемоглобина. Его определение рекомендуется не менее 2 раз в год у пациентов, которые достигли целевых значений, и ежеквартально у пациентов, которые не достигли. К сожалению, в наших реалиях пациенты с СД2 часто не знают о таком показателе и редко его сдают, даже планируя плановую госпитализацию в стационар для оперативного лечения.
Однако основной причиной смерти пациентов с диабетом являются сердечно-сосудистые (СС) заболевания, а не микрососудистые осложнения. Имеются данные о том, что более интенсивный контроль глюкозы у пациентов с вновь диагностированным СД2 может снижать случаи СС-событий в долгосрочной перспективе. С другой стороны, исследования ACCORD, ADVANCE и VADT не показали значимого снижения СС-событий в группе интенсивного контроля глюкозы на более коротком периоде наблюдения (3,5–5,6 лет). Поэтому, у пациентов с СД2 важным является не только достижение целевых значений гликемии, но и модификация других факторов риска ССЗ: повышенного артериального давления, курения, ожирения и дислипидемии (нарушение липидного обмена).
Пациенты с СД2 имеют высокую распространенность липидных нарушений, что ассоциировано с высоким риском ССЗ. А терапия статинами (препараты для снижения концентрации атерогенных фракций липидов) продемонстрировала способность как первичной, так и вторичной профилактики СС-событий. Мета-анализ, включавший данные более чем 18 000 пациентов с диабетом из 14 рандомизированных исследований статинов (средний период наблюдения 4,3 года), показал пропорциональное снижение смертности от всех причин на 9% и снижение СС-смертности на 13% с каждым ммоль/л снижения ЛПНП. В связи с этим в рекомендациях прописано, что пациенты с СД2 старше 40 лет должны получать терапию статинами наряду с модификацией образа жизни.
Модификация образа жизни
Диетотерапия играет неотъемлемую роль в лечении диабета, однако не существует единого подхода к питанию: диета должна быть индивидуализирована с учетом личных и культурных предпочтений, доступности здоровой пищи, готовности и способности вносить изменения в пищевые привычки. Также данные свидетельствуют о том, что не существует идеального соотношения углеводов, белков и жиров для всех пациентов с СД2. Изменение питания должно проводиться не только с целью улучшения показателей гликемии, но и с целью снижения массы тела. В изменение подходов к питанию должно входить включение в рацион овощей, фруктов, бобовых, молочных продуктов, нежирных источников белка (включая растительные источники, а также постное мясо, рыбу и птицу), орехов, цельнозерновых продуктов, и создание необходимого дефицита калорий.
Иногда пациентам с СД2 рекомендуют потребление продуктов с фруктозой, что, по мнению некоторых, улучшает показатели гликемии. Фруктоза, потребляемая в виде таких продуктов как фрукты, действительно может привести к улучшению гликемии по сравнению с потреблением сахарозы или крахмала. Однако рекомендуют ограничивать потребление искуственно подслащенных продуктов, содержащих фруктозу, с целью снижения рисков по увеличению массы тела. Что касается сахарозаменителей (аспартам, стевия, сахарин и других), их использование значимо не улучшает гликемический контроль, но может быть полезным в контексте снижения потребления калорий в рамках переходного этапа отказа от потребления сладких продуктов. Однако в дальнейшем рекомендуют постепенно убрать из рациона и сахарозаменители.
Наряду с изменениями питания важной частью модификации образа жизни является расширение физической активности. Было показано, что физические упражнения улучшают гликемический контроль и способствуют снижению веса. Аэробная физическая активность связана с существенно более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности. В рекомендациях Американской диабетологической ассоциации прописано, что большинство взрослых с СД2 должны заниматься аэробной активностью (бег, велотренажер, спортивные игры, плавание) в течение 150 минут и более в неделю. Такая активность должна занимать не менее 3 дней в неделю и не должно быть более 2 дней подряд без активности.
Современные тенденции в медикаментозной терапии
По мере развития медицины появляются все новые классы сахароснижающих препаратов, и эндокринологи, в настоящее время, имеют куда больший выбор, чем 10-15 лет назад. Раньше, основными требованиями к препарату были сахароснижающий эффект и хорошая переносимость. Затем стали понимать, что важным фактором также является низкий риск гипогликемий и желательно нейтральный эффект на массу тела (а лучше, чтобы препарат дополнительно способствовал ее снижению). Однако большинство пациентов с СД2 умирало и, по-прежнему, умирает от ССЗ. И постепенно вопрос сердечно-сосудистой безопасности выпускаемых на рынок сахароснижающих препаратов стал очень актуальным. Это привело к тому, что в 2008 году FDA выпустило руководство, согласно которому все препараты для лечения сахарного диабета должны проходить клинические исследования по сердечно-сосудистым исходам (cardiovascular outcome trial, CVOT). С тех пор было проведено больше десятка таких исследований, по результатам которых у некоторых препаратов выявлен нейтральный эффект, а для двух классов — ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа и аналогов глюкагоноподобного пептида-1, показано положительное влияние по уменьшению рисков ССЗ (в том числе и снижение сердечно-сосудистой смертности для некоторых препаратов из этих классов). Однако по-прежнему первой линией терапии, согласно имеющимся рекомендациям, является метформин (в случае отсутствия противопоказаний).
Метформин эффективен и безопасен, недорог и может снижать риски сердечно-сосудистых событий. Дальнейшая коррекция терапии заключается в добавлении других классов препаратов к метформину. Также в рекомендациях отмечается, что в случае наличия у пациента атеросклеротической болезни сердца, предпочтительно назначать препараты с доказанной способностью снижать риски сердечно-сосудистых событий.
К сожалению, реальность несколько отличается от прописанных рекомендаций. В нашей и в большинстве других стран самыми часто используемыми препаратами после метформина являются препараты группы сульфонилмочевины. Это довольно старые и дешевые препараты, которые обладают хорошим сахароснижающим эффектом, но из-за особенностей действия (стимуляция секреции инсулина), могут вызывать гипогликемии и увеличение массы тела. Кроме того, для большинства из них не проведены CVOT (не так давно были опубликованы результаты исследования CAROLINA, где препарат этого класса, глимепирид, был в качестве активного препарата сравнения и показал нейтральный эффект).
Хочется также сказать пару слов об инсулинотерапии и обратить внимание на несколько важных вещей. Часто можно услышать от пациентов фразы типа «не хочу, чтобы меня подсадили на инсулин, я потом не слезу». Это расхожее представление, которое не является корректным. Нужно объяснять пациентам, что СД2 — это прогрессирующее заболевание, и иногда возникают показания для инсулинотерапии. В некоторых случаях это временные меры (например оперативные вмешательства), а иногда постоянные (когда не удается достичь целевых значений гликемии с помощью других препаратов или они противопоказаны). Следует избегать использования инсулина в качестве угрозы или наказания, а также воспринимать его как признак личной неудачи в лечении. Кроме того, нередко встречаются ситуации, когда перед назначением инсулина отменяются другие сахароснижающие препараты с объяснением, что они все равно не помогают. В этом есть смысл в случае нерациональных сочетаний, например, с препаратами сульфонилмочевины (хотя иногда можно встретить обратную ситуацию, когда пациент получает и инсулин, и эти препараты одновременно) или когда появились противопоказания для продолжения лечения конкретным лекарством. Но для таких действий нет оснований в случае отмены метформина и некоторых других классов сахароснижающих препаратов под предлогом их неэффективности.
В конечном итоге выбор схем терапии зависит от множества факторов: течения СД2 и его осложнений, наличия сопутствующих заболеваний, возможностей и предпочтений пациента и знаний конкретного врача.
Чем лечиться не нужно
Отсутствуют какие-либо четкие доказательства пользы от травяных, витаминных или минеральных добавок для пациентов с СД2. Систематический обзор о влиянии добавок с хромом на метаболизм глюкозы и липидов пришел к выводу, что положительный эффект наблюдался в исследованиях низкого качества, результаты которых нельзя использовать для доказательства их эффективности. Клинические исследования и мета-анализы использования магния и витамина D в терапии СД2 показывают противоречивые результаты и часто сильно различаются в методологии, используемых дозировках, исходных показателях. Также не рекомендуется добавление в рацион добавок с антиоксидантами, таких как витамин Е, витамин С и каротин из-за отсутствия доказательств эффективности и опасений, связанных с их долгосрочной безопасностью.
Систематический обзор эффектов корицы у пациентов с СД2 говорит об отсутствии достаточных доказательств в поддержку ее использования. Нет убедительных доказательств необходимости использования других травяных продуктов, в частности женьшеня, алоэ вера, и куркумы для улучшения гликемического контроля у пациентов с СД2. Кроме того, растительные добавки не подвергаются стандартизации и часто сильно различаются по содержанию активных ингредиентов, что потенциально может влиять на взаимодействие с другими лекарствами. Не имеет смысла и прием омега-3 жирных кислот, поскольку эффекта по улучшению гликемического контроля обнаружено не было, а также пока отсутствуют убедительные данные по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
В продаже доступны и гомеопатические препараты, которые позиционируются как сахароснижающие. Например, известная компания Материа Медика выпускает препарат Субетта. Данный препарат содержит очень сильно разведенные антитела к рецепторам инсулина и NO-синтазе. До того, как в России провели единственное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, не было ни одного исследования на людях. В проведенном исследовании была показана эффективность Субетты в плане снижения глюкозы крови и гликированного у гемоглобина у 144 пациентов с диабетом 1-го типа: естественно, они получали инсулинотерапию. Но, во-первых, экстраполировать полученные результаты на пациентов с диабетом 2-го типа нельзя. Нужно сначала провести соответствующие исследования. Во-вторых, небольшая выборка для многоцентрового исследования, а также тот факт, что р-значение для глюкозы составило 0,04 (при минимальном критерии достоверности р < 0,05 — Прим. ред), а для гликированного гемоглобина 0,028, приводит к появлению некоторых сомнений в плане действительной эффективности препарата. Как и наличие владельца компании в авторах исследования.
Кроме того, некоторые специалисты, в их числе известный профессор Калинченко, претендующий на звание академика, практикуют назначение препаратов тестостерона с целью снижения уровня глюкозы крови, считая, что именно дефицит половых гормонов играет принципиальную роль в развитии СД2. Хотя в исследованиях имеет место ассоциация между СД2 и низким уровнем тестостерона, в большинстве случаев на фоне нормализации значений гликемии и снижения массы тела наблюдается восстановление концентраций тестостерона. Европейские рекомендации по терапии тестостероном высказываются достаточно четко: мужчинам с СД2, у которых отмечаются низкие концентрации тестостерона, не рекомендуется терапия тестостероном в качестве средства для улучшения контроля гликемии.
Нельзя обойти вниманием и использование препаратов альфа-липоевой кислоты. Пациенты и даже некоторые врачи верят, что содержащие ее препараты лечат диабетическую полинейропатию (специфическое осложнение диабета на нервные волокна). И большинство мета-анализов приходят к выводу, что внутривенное введение альфа-липоевой кислоты приводит к уменьшению симптомов периферической диабетической полинейропатии, но в краткосрочной перспективе. Однако важно понимать, что основным способом профилактики развития и прогрессирования осложнений диабета, в том числе и диабетической полинейропатии, является достижение целевых показателей глюкозы. Данные по положительному влиянию альфа-липоевой кислоты на прогрессирование диабетической полинейропатии отсутствуют! Также нет убедительных данных по клинически значимому улучшению симптомов на фоне перорального приема альфа-липоевой кислоты. Альфа-липоевая кислота отсутствует как в зарубежных, так и в отечественных рекомендациях. К сожалению, создание образа эффективного препарата вокруг альфа-липоевой кислоты зачастую приводит к тому, что пациенты готовы тратить деньги на ее покупку взамен приобретения действительно необходимых сахароснижающих препаратов.
Заключение
Модификации образа жизни с целью снижения рисков развития сахарного диабета вполне понятная и принципиально важная задача, однако не всегда достижимая. И распространенность СД2, во всяком случае пока, будет увеличиваться. Это диктует необходимость максимального внедрения методик, основанных на доказательствах, и требует разработки не только способов лечения, которые позволяли бы снижать сердечно-сосудистую смертность у пациентов с СД2 и улучшать гликемический контроль, но и методов профилактики развития СД2.
Автор: Денис Лебедев, врач-эндокринолог и научный сотрудник Института эндокринологии ФГБУ НМИЦ им. В.А. Алмазова. Преподаватель Малого медицинского факультета ЭБЦ «Крестовский остров». Автор блога по эндокринологии True Endo.