Метаболический синдром (МС) представляет собой кластер из повышенного артериального давления (АД), гипергликемии, изменений липидного спектра [повышенный уровень триглицеридов (ТГ) или низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП)] в сочетании с абдоминальным ожирением (АО), что обусловливает значительное увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности от них [1]. Несомненно, каждый фактор риска по отдельности оказывает собственное влияние на сердечно-сосудистую систему, однако все чаще мы наблюдаем их сочетание.
Примерно четверть населения страдает МС [2]; по прогнозам, его распространенность будет постоянно расти параллельно с ожирением и сахарным диабетом (СД) 2-го типа [3]. МС можно определить по присутствию от 3 до 5 метаболических компонентов, что позволяет идентифицировать их различные комбинации, которые имеют общие патофизиологические паттерны. Недавние исследования показали, что количество и сочетание компонентов МС вносят различный вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них [4, 5]. Точно также вариации сочетаний компонентов МС по-разному влияют на жесткость артерий [6].
В последнее время центр внимания превентивной кардиологии сместился к роли артериальной ригидности как основной движущей силы повышенного сердечно-сосудистого риска и общей смертности. Кроме того, некоторые метаболические нарушения, связанные с МС (гипергликемия, инсулинорезистентность, дислипидемия), также являются предикторами повышенной артериальной жесткости. Фактически эти аномалии были включены в новую концепцию раннего сосудистого старения [7]. Ранее сообщалось, что в общей популяции МС ускоряет старение сосудов. Риск выявления повышенной артериальной ригидности у субъектов с МС в 2 раза выше, чем у метаболически здоровых лиц [8]. Однако в настоящий момент проведено недостаточно исследований, оценивающих вклад МС, количества его компонентов, а также их различные сочетания в развитие раннего сосудистого старения, или EVA-синдрома, что и определило цель настоящего исследования.
Материал и методы
Проводили ретроспективное, аналитическое исследование архивным методом.
Критерии включения: все мужчины, проходившие диспансерное наблюдение при поликлинике ММЦ “СОГАЗ” (г. Санкт-Петербург), в 2017-2018 гг. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
Всего обследованы 98 пациентов мужского пола от 29 до 70 лет (средний возраст 48,9±8,02 года). Гипертоническую болезнь имели 46 (47%), активными курильщиками были 47 (48%). Избыточная масса тела [индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м2] зарегистрирована у 71 (72,4%) обследуемых лиц, АО – у 59 (60%) пациентов. Гипертриглицеридемия отмечалась у 31 (31,6%) больных. СД был диагностирован у 3 (3%) пациентов. В зависимости от основного диагноза из генеральной выборки были сформированы 2 основные группы. В 1-ю группу вошли метаболически здоровые лица (n=39, 40%; средний возраст – 47,9±10,54 года), 2-ю группу составили лица с диагностированным МС (n=59, 60%; средний возраст – 49,5±6,78 года). Сформированные группы не имели значимых различий по возрасту (р>0,05).
Критерии исключения: диагностированная ишемическая болезнь сердца, врожденные и приобретенные пороки сердца в анамнезе, кардиомиопатия, нарушения ритма сердца, наличие искусственного водителя ритма, сопутствующие хронические заболевания в стадии обострения.
МС диагностировали согласно критериям Международной диабетической федерации (IDF) 2006 г. [9]: основной критерий – окружность талии (ОТ), превышающая 94 см у мужчин, в сочетании с ≥2 малыми критериями:
- глюкоза натощак ≥5,6 ммоль/л или диагностированный СД;
- ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л или прием препаратов, повышающих ЛПВП;
- ТГ >1,7 ммоль/л или наличие триглицерид-снижающей терапии;
- АД >130/85 мм рт.ст. или наличие антигипертензивной терапии.
Лабораторное обследование включало оценку липидного спектра, уровня креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (по формуле CKD-EPI), глюкозы натощак, коагулограммы, печеночных ферментов.
Для оценки состояния артериальной ригидности использовался метод фотоплетизмографии (ФПГ), проводимой с помощью диагностического комплекса для автоматизированного анализа состояния сосудистой системы “АнгиоСкан-01”. Сосудистый возраст оценивали по возрастному индексу (AGI) [10].
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы Statistica 10. Количественные данные обработаны методами описательной статистики и представлены в виде средней арифметической и стандартного отклонения (M±SD), для качественных данных определяли частоты (%). Сопоставимость сформированных групп по количественным показателям оценивали с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента, по качественным показателям – с помощью критерия х2 Пирсона или точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Корреляционный анализ применяли для выявления количественной и качественной взаимосвязи переменных. Оценивали взаимосвязи при коэффициенте корреляции r<0,3 как слабые, 0,3< r <0,7 как средние и r>0,7 как сильные. При этом достоверность связи принималась как значимая при р<0,05. Также использовали статистическую обработку данных методом множественной регрессии.
Результаты
В данном исследовании у 59 (30,6%) пациентов был диагностирован МС. Они были разделены на 3 подгруппы, согласно кластеризации МС: 1-я подгруппа – 3 компонента (n=35); 2-я подгруппа – 4 компонента (n=17); 3-я подгруппа – 5 компонентов (n=7). Кроме того, эти 3 подгруппы сравнивали с контрольными, метаболически здоровыми субъектами (n=39).
Характеристика групп в зависимости от количества компонентов МС представлена в табл. 1. Все группы были сопоставимы по возрасту (p<0,05). Независимо от количества факторов риска в группах с метаболическим синдромом ИМТ, ОТ, ТГ, гликемия натощак, систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД были значимо выше, а уровень ХС ЛПВП ниже, чем в группе контроля. Кроме того, уровень глюкозы натощак достоверно возрастал с увеличением количества компонентов МС.
Таблица 1. Характеристика групп в зависимости от количества компонентов метаболического синдрома (МС)
Примечание. ИВО – индекс висцерального ожирения; здесь и в табл. 2 и 3: расшифровку остальных аббревиатур см. в тексте статьи.
Следует отметить, что АО было самым распространенным фактором риска, а повышенное АД – вторым фактором риска (ФР) с высокой распространенностью во всех группах.
Сравнение сосудистого возраста, измеренного методом ФПГ, в различных комбинациях факторов риска у пациентов с МС представлены в табл. 2. Наиболее неблагоприятным фенотипом МС, включающим 2 малых критерия, является комбинация АД и ТГ, а из 3 малых критериев – комбинация АД, ТГ и глюкозы натощак. Сосудистый возраст данных групп пациентов составил 57,1±17,58 и 64,6±10,21 года соответственно и был достоверно выше, чем в группе контроля (40,3±14,18 года, p<0,005).
Таблица 2. Сосудистый возраст при сочетании факторов риска метаболического синдрома
Примечание. * – р<0,05; Глю – уровень глюкозы крови.
Однофакторный линейный регрессионный анализ показал положительную связь между сосудистым и паспортным возрастом, ОТ, САД и ДАД (см. табл. 2). Не обнаружено связи между сосудистым возрастом (СВ) и уровнями ТГ, ХС ЛПВП, глюкозы. Для множественной линейной регрессии были включены переменные с p<0,05. Переменными, которые оставались предикторами СВ, были возраст, ОТ и ДАД (табл. 3).
Таблица 3. Одно- и многомерная линейная регрессия между сосудистым возрастом (зависимой переменной), возрастом и факторами риска метаболического синдрома
Примечание. * – отмечены статистически значимые отличия.
Таким образом, увеличение числа компонентов МС ассоциировалось с прогрессирующим увеличением СВ (табл. 4). СВ был выше в группе с 5 факторами риска по сравнению с группой контролем (55,6±18,91 против 40,3±14,18 года; p<0,05). Аналогично СВ в группах с 4 и 3 компонентами был выше, чем в контрольной (54,7±15,55 и 51,2±17,75 против 40,3±14,18 года соответственно; p<0,05). Статистически значимых отличий по СВ между группами с различным количеством компонентов не обнаружено. Однако при увеличении компонентов МС наибольшая разница наблюдается в группе с 5 ФР и составляет 7 утраченных лет, при этом в группе метаболически здоровых лиц (контроля) СВ оказался ниже паспортного на 8 лет. Таким образом, количество потенциально утраченных лет у пациентов со всеми компонентами МС составляет 15 лет жизни.
Таблица 4. Сопоставление групп по паспортному и сосудистому возрастам
Оценка вклада компонентов МС в раннее сосудистое старение показала (см. рисунок), что лидирующие позиции занимают АО и артериальная гипертензия (отношение шансов 4,3 и 4,3 соответственно). Диагностированный МС увеличивает риск развития EVA-синдрома более чем в 4 раза. Наименее значимым критерием является низкий уровень ХС ЛПВП.
Оценка вклада метаболического синдрома и его компонентов в раннее сосудистое старение.
Обсуждение
Главный результат данного исследования заключается в важности определения артериальной ригидности у людей среднего возраста, которые находятся в процессе перехода от увеличения массы тела к установленным заболеваниям, таким как гипертензия и СД 2-го типа. Этот переход обычно начинается с незначительных изменений, но в сочетании с набором факторов риска реализуется в МС. Пациенты из данной когорты считают себя относительно здоровыми, однако у них часто наблюдается висцеральное ожирение, связанное с небольшим повышением АД, гликемией натощак и дислипидемией. Наши результаты подтверждают данные предыдущих исследований, которые показали, что возраст и повышение АД являются важными предикторами артериальной ригидности [11]. По мере старения структура артерий изменяется наряду с разрушением и деформацией эластина, а также с увеличением количества коллагена, в результате чего нарастает сосудистая ригидность.
Популяционные исследования показали, что существует тесная корреляция между уровнем АД и степенью артериальной жесткости [12, 13]. Поскольку гемодинамические факторы играют важную роль в морфологии и функциональной составляющей сосудистой стенки, нет сомнения в том, что гипертензия является решающим фактором прогрессирования ригидности артерий. Результаты данного исследования демонстрируют значительный вклад данного компонента в развитие раннего сосудистого старения [отношение шансов (ОШ) 4,3; доверительный интервал (ДИ) 1,6-12,5].
Европейское многоцентровое исследование с участием 11 092 пациентов показало, что пациенты с АД <130/85 мм рт.ст. без дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска (дислипидемия и/или курение) имели низкие значения скорости пульсовой волны (СПВ), а также показали меньшее увеличение СПВ с возрастом по сравнению с пациентами с АД ≥130/85 мм рт.ст. Кроме того, исследование показало, что у лиц с нормальными значениями АД (120-129 и/или 80-84 мм рт.ст.) СПВ уже выше, чем у лиц с АД <120/80 мм рт.ст. [14].
Липидный профиль тесно связан с функциональными и структурными параметрами крупных артерий. Данная взаимосвязь опосредована такими механизмами, как развитие атеросклеротических бляшек, окислительный стресс, местное и системное воспаление, эндотелиальная дисфункция и низкая биодоступность оксида азота [15]. В нашем исследовании низкий уровень ХС ЛПВП не обладал прогностической значимостью в оценке СВ, как и уровень ТГ. Аналогичные данные были получены и в исследовании J. Gong и соавт. [16]. Однако предыдущие исследования свидетельствуют о неоднозначных взаимосвязях ХС ЛПВП и уровня ТГ с артериальной ригидностью. Так, C. Weng и соавт. показали положительную связь между ХС ЛПВП и СПВ только у женщин [17], в исследовании L.Gomez-Sanchez и соавт. – только у мужчин [6]. Несмотря на полученные результаты, доказано, что низкий уровень ЛПВП [18] и высокий уровень ТГ [19] являются предикторами заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому необходимы дальнейшие исследования, анализирующие вклад ЛПВП и ТГ в прогрессирование артериальной ригидности.
Другие исследования подтвердили, что ряд негемодинамических факторов, связанных с метаболизмом глюкозы и хроническим воспалением, также способствует морфологическим изменениям сосудистой стенки [20, 21]. Предикторами артериальной ригидности в нашей работе служат ОТ (показатель АО) и индекс висцерального ожирения (показатель, отражающий функцию висцеральной жировой ткани и чувствительность к инсулину, его увеличение в значительной степени связано с повышением кардиоваскулярного риска). Он включает 3 из 5 компонентов метаболического синдрома (ОТ, ТТГ, ХС ЛВП). Взаимосвязь ожирения, инсулинорезистентности (ИР) с артериальной ригидностью реализуется посредством хронического вялотекущего воспаления.
При ожирении и ИР гипертрофированные адипоциты, преадипоциты и макрофаги синтезируют провоспалительные цитокины, которые стимулируют выработку С-реактивного белка в гладкомышечных клетках сосудов, способствуя эндотелиальной дисфункции. АО является важным компонентом МС. В данном исследовании ОТ имел наибольшую корреляцию с СВ (r=0,43; р<0,001). В связи с этим можно предположить, что АО является одним из самых значимых независимых предикторов развития раннего сосудистого старения у пациентов с МС.
Гликемия натощак тоже связана с повышением артериальной жесткости. Механизмы, лежащие в основе выявленной связи между метаболизмом глюкозы и старением сосудов, опосредованы оксидативным стрессом и эндотелиальной дисфункцией [22]. В нашем исследовании гликемия натощак (>5,6 ммоль/л) вносила значимый вклад в развитие EVA-синдрома (ОШ 3,3; ДИ 1,33-8,53). Хотя данный порог не является диагностическим критерием СД и других нарушений гликемии, в ряде исследований доказано повышение артериальной ригидности у субъектов с уровнем глюкозы плазмы натощак в пределах нормы [23, 24]. Наши результаты подтверждают гипотезу о том, что высокий нормальный уровень глюкозы плазмы натощак связан с повреждением органов-мишеней и сосудистой дисфункцией, особенно в сочетании с другими компонентами МС.
Выше мы рассмотрели влияние компонентов МС на артериальную ригидность по отдельности. Однако с возрастом количество данных компонентов у одного субъекта возрастает, способствуя развитию МС. Как упоминалось ранее, СПВ возрастала с увеличением количества факторов МС, причем преобладающую роль в прогрессировании артериальной ригидности играет повышение АД [16]. В настоящем исследовании мы наблюдали постепенное увеличение СВ в зависимости от количества факторов риска МС, а ключевую роль после проведения многомерного анализа вносили ОТ и АД.
Особое внимание следует обратить на фенотипы МС. На сегодняшний день существуют следующие варианты: классический, в основе которого лежат инсулинорезистентность и гиперинсулинемия; европейский, включающий только малые критерии МС; любые критерии без ИР. В данном исследовании при сравнении различных комбинаций МС было определено, что наиболее неблагоприятный в развитии EVA-синдрома 3-компонентный МС включает АО, повышение АД и гипертриглицеридемию, в то время как в 4-компонентном присоединяется повышение гликемии натощак. В исследовании L. Gomez-Sanchez и соавт. значения артериальной ригидности были самыми высокими при сочетании повышенного АД, глюкозы плазмы натощак и ОТ [6]. В другом исследовании W.R.P. Lopes-Vicente и соавт. при сравнении СПВ в различных комбинациях МС выявили, что наиболее неблагоприятная комбинация включает ОТ в сочетании с 3 компонентами: ТГ, ХС ЛПВП, а 4-компонентная – с присоединением гликемии натощак [25]. Расхождение с нашими результатами могут иметь несколько причин: АО диагностировали в других исследованиях при ОТ >102 см, в настоящем исследовании – при >94 см; оценку артериальной ригидности оценивали по СПВ и CAVI (сердечно-лодыжечный индекс), в то время как в нашем исследовании по интегральному показателю – СВ, определяемому методом ФПГ; в настоящем исследовании оценивали только пациентов мужского пола.
Заключение
Таким образом, все компоненты МС (кроме низкого уровня ХС ЛПВП) способствуют прогрессированию артериальной ригидности. Примечательно, что, помимо возраста и повышенного АД, АО вносит значительный вклад в развитие EVA-синдрома, что подчеркивает важность данного показателя как основного компонента МС и требует тщательного контроля при ведении таких пациентов.