Маркова Т.Н., Яворская В.О., Субботина Л.С., Ушакова А.И.

АННОТАЦИЯ

Пациенты с сахарным диабетом (СД), получающие заместительную почечную терапию (ЗПТ) программным гемодиализом (ГД), склонны к развитию гипогликемий, а также к высокой вариабельности гликемии как в диализные, так и недиализные дни. Надежность и ценность гликированного гемоглобина у диализных больных СД в качестве маркера компенсации углеводного обмена снижена вследствие влияния анемии, уремии, механического повреждения эритроцитов при диффузии через диализирующую мембрану. Непрерывное мониторирование гликемии (НМГ) является одним из методов контроля и коррекции вариабельности гликемии у диализных пациентов с СД.

В данной статье представлено описание клинического случая пациентки с СД 1 типа (СД1) на ЗПТ ГД, получающей инсулинотерапию (ИТ) с помощью инсулиновой помпы в сочетании с НМГ (портативная система FreeStyle Libre), и освещены сложности коррекции ИТ в диализные и недиализные дни. В разделе «Обсуждение» представлены рекомендации JBDS-IP 2022 (Британия) по коррекции ИТ у пациентов с СД на диализе (рекомендовано снижение дозы инсулина на 25% в диализные дни, непосредственно сразу после начала процедуры ГД). Особое внимание акцентировано на необходимости персонализированного подхода к коррекции ИТ у диализных больных СД в связи с коморбидностью данной группы пациентов и трудностями в экстраполировании рекомендаций в реальную клиническую практику.

АКТУАЛЬНОСТЬ

Хроническая болезнь почек (ХБП), по данным Федерального регистра сахарного диабета (СД), занимает 3-е место по частоте встречаемости среди осложнений СД, уступив лишь диабетическим нейро- и ретинопатии, и наблюдается у 25,9% пациентов с СД 1 типа (СД1) [1]. Несмотря на уменьшение числа случаев развития у пациентов с СД терминальной стадии ХБП, требующей инициации заместительной почечной терапии (ЗПТ) [1], в РФ и в мире процент диализных пациентов остается высоким. Так, T. Liyanage и соавт. в систематическом обзоре прогнозируют возрастание числа пациентов на ЗПТ до 5,4 млн человек к 2030 г. [2], а СД будет продолжать занимать ведущее положение среди причин развития терминальной почечной недостаточности (ТПН). В настоящее время программный гемодиализ (ГД) занимает лидирующую позицию в структуре ЗПТ в РФ. Согласно данным Общероссийского Регистра заместительной почечной терапии Российского диализного общества, на 31.12.2020 79,1% пациентов получали ЗПТ методом ГД, из них 18,2% страдали СД [3].

Пациенты с СД, получающие ЗПТ ГД, подвержены развитию гипогликемий, особенно в диализные дни [4], а также возникновению высокой вариабельности гликемии как в диализные, так и недиализные дни [5][6]. Гликемические экскурсии, включающие эпизоды гипо- и гипергликемий, у пациентов на диализе снижают качество жизни [7], а также увеличивают риск смертности от кардиоваскулярных осложнений [8].

Основными причинами, приводящими к развитию гипогликемии у пациентов с СД, получающих ЗПТ ГД, являются: снижение почечного глюконеогенеза [9], использование безглюкозного диализата [10], снижение потребности в инсулине из-за увеличения его периода полураспада [11]. С целью нивелирования гликемических экскурсий из-за влияния вышеуказанных факторов необходимы постоянная коррекции инсулинотерапии (ИТ), а также более тщательный контроль гликемии.

Точность и надежность гликированного гемоглобина (HbA_1c) у пациентов на ГД c СД, согласно международным практическим рекомендациям (Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (KDIGO 2022)), консенсусу Американской диабетической ассоциации (ADA)/KDIGO 2022, рекомендациям Объединенных Британских Диабетических обществ стационарного лечения (JBDS-IP 2022), Японского диализного общества (Japanese Society of Dialisys Therapy, 2022), в качестве диагностического критерия компенсации СД снижены [12–15] из-за влияния анемии [16], накопительного эффекта уремических токсинов [17], механического повреждения эритроцита при прохождении через диализирующую мембрану [18]. Несмотря на вышеуказанные факторы, влияющие на значение HbA_1c у пациентов с СД, получающих терапию программным ГД, за HbA_1c сохраняется первенство в качестве показателя контроля СД, и его определение необходимо в качестве долгосрочного маркера компенсации углеводного обмена с частотой до 4 раз в год при недостижении целевых показателей гликемии, а также при интенсификации сахароснижающей терапии [12].

Стоит отметить, что в 2013 г. Японское диализное общество (JSDT) опубликовало «Практические рекомендации для пациентов, получающих терапию гемодиализом 2012 г.», где впервые поднимался вопрос о нецелесообразности использования HbA_1c как показателя компенсации углеводного обмена у пациентов на ЗПТ. В октябре 2022 г. вышеуказанные рекомендации пересмотрены, уделено большее внимание необходимости установки целевых показателей гликированного альбумина как параметра, более точно отражающего гликемический статус пациентов с СД, не только получающих терапию ГД, но и с прогрессирующей ХБП, включая стадии 4 и 5 заболевания [15]. Особое внимание уделяется преимуществу непрерывного мониторирования гликемии (НМГ) в качестве инструмента, помогающего оптимизировать гликемические показатели у этой тяжелой категории пациентов. В данном руководстве рекомендовано уменьшить время в целевом диапазоне (3,9–10 ммоль/л) до 50%, что соответствует целевым значениям для пациентов с СД пожилого возраста или высокого риска, обозначенных в 10-м выпуске (дополненном) «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом» в разделе «Показатели контроля углеводного обмена» [15][19].

НМГ является предпочтительным методом краткосрочного контроля гликемических изменений, а также необходимым компонентом достижения компенсации углеводного обмена у пациентов с СД1, получающих ЗПТ [13]. В клинических практических рекомендациях KDIGO 2022 отмечено, что у пациентов с СД1 с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 15 мл/мин/1,73 м² показатели НМГ, такие как время нахождения в целевом диапазоне (TIR, Time in range) и время нахождения ниже целевого диапазона (TBR, Time below range), могут применяться в качестве альтернативы HbA_1c для оценки эффективности проводимой антидиабетической терапии и достижения целевых показателей гликемии [12].

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациентка М., 32 года, поступила в эндокринологическое отделение Городской клинической больницы №52 в октябре 2022 г. с жалобами на общую слабость, утомляемость, онемение и жжение стоп, нестабильные показатели гликемии в течение суток с гипергликемией до 22,0 ммоль/л и вариабельностью гликемии от 3,0 до 22,0 ммоль/л. Пациентка также отмечала учащение эпизодов гипогликемии за последние 2 мес во время проведения процедуры ГД, с отсутствием их распознавания.

Из анамнеза известно, что СД1 больная страдает в течение 21 года. В настоящее время пациентка находится на помповой инсулинотерапии (инсулиновая помпа Medtronic Minimed Paradigm Real-Time (MMT-722)). Базальная доза инсулина составляет 17,25 Ед (инсулин Глулизин): с 00:00 — 0,8 Ед/ч, с 02:30 — 0,7 Ед/ч, с 22:00 — 0,8 Ед/ч, доза болюсного инсулина вводится из расчета 1 ХЕ:1 Ед в течение дня. Чувствительность к инсулину составляет 1 Ед:3,3 ммоль/л, целевые значения гликемии по НМГ — 3,9–10,0 ммоль/л, а непосредственно мониторирование проводится с помощью портативной системы Flash-мониторинга Freestyle Libre. С 2014 г. в исходе диабетической нефропатии выявлена ХБП С4. С октября 2018 г. пациентка получает ЗПТ ГД, процедуры трижды в неделю длительностью 4 ч каждая.

Основной диагноз: СД1. Целевой уровень HbA_1c <7,5%. Осложнения основного заболевания: Диабетическая нефропатия: ХБП С5Д, программный ГД с 2018 г. Время в целевом диапазоне >70%. Вторичная почечная артериальная гипертензия 3 степени, очень высокий сердечно-сосудистый риск. Диабетическая пролиферативная ретинопатия, лазерокоагуляция сетчатки (2018, 2020, 2021 гг.).

Настоящая госпитализация осуществлена с целью обследования пациентки и коррекции получаемой ИТ для увеличения времени нахождения в TIR, уменьшения эпизодов гипо- и гипергликемий.

При поступлении состояние пациентки относительно удовлетворительное. Рост 168 см, вес 60 кг, индекс массы тела 21,2 кг/м². Число дыханий 16 в минуту. Выявлено повышение цифр артериального давления до 160/80 мм рт. ст., а также увеличение частоты сердечных сокращений до 92 в минуту. В области передней брюшной стенки установлена инфузионная система помповой ИТ. Артерио-венозная фистула правого предплечья функционирует удовлетворительно, выслушивается шум сброса.

В первый день госпитализации при обследовании выявлена анемия легкой степени: гемоглобин — 111,0 г/л, эритроциты — 3,44×10¹²/л, гематокрит — 32,9%. В биохимическом анализе крови отмечалось повышение концентрации мочевины до 24,2 ммоль/л и креатинина до 768,5 мкмоль/л, снижение уровня глюкозы до 3,3 ммоль/л и альбумина до 34,4 г/л, остальные показатели без особенностей. Концентрация электролитов плазмы крови превышала верхние границы нормы: калий — 5,8 ммоль/л, фосфор — 2,2 ммоль/л.

Уровень HbA_1c составил 8,6% и не отображал реальную гликемическую картину из-за частых гипогликемий, сменяющихся рикошетными гипергликемиями во время процедур ГД.

По данным НМГ за 14 дней до госпитализации время нахождения в TIR составляло 38%, сочетающееся с выраженной вариабельностью гликемии (коэффициент вариации (CV) — 41%), объясняющейся частыми эпизодами гипогликемий (уровень гликемии <3,9 ммоль/л) во время процедуры ГД, сменяющимися рикошетным повышением гликемии до 17,0 ммоль/л после процедуры ГД. При этом время нахождения выше целевого уровня (TAR, Time above range) составило 57%, а время нахождения в TBR — 5%. Согласно «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 10-й выпуск (дополненный), пациентка не находилась в рекомендованных показателях времени в диапазонах для пациентов с СД1 (взрослые, небеременные, с факторами риска) [19]. Гликемические графики с исходными данными пациентки представлены на рисунках 1 и 2.

Рисунок 1. Диализный день.
График, отражающий гипогликемию
в первые 2 ч гемодиализа (c 12:00–14:00),
а также рикошетную гипергликемию после
(получен при использовании портативной системы FreeStyle Libre).

Рисунок 2. Недиализный день.
График, отражающий вариабельность гликемии в течение суток
(получен при использовании портативной системы FreeStyle Libre).

Для устранения гипогликемии в диализные дни проведена коррекция ИТ: скорость подачи инсулина в базальном режиме была снижена на 90% от исходного в первые 2 ч процедуры. Для уменьшения вариабельности гликемии в течение дня уменьшена подача базального инсулина: с 00:00 — 0,5 Ед/ч, с 03:00 — 0,6 Ед/ч, с 06:00 — 0,65 Ед/ч, с 15:00 — 0,7 Ед/ч, с 21:00 — 0,75 Ед/ч.

На 7-й день госпитализации (за период с 28.10.2022 по 03.11.2022) получены следующие показатели: время нахождения в TIR увеличилось до 60%, в диализные дни удалось полностью исключить эпизоды гипогликемии во время процедуры ГД, а затем рикошетной гипергликемии — после процедуры. В недиализные дни вариабельность гликемии сохранялась с уменьшением показателей гипергликемии до 11,0 ммоль/л и снижением TAR до 34%. Графики гликемии после коррекции терапии представлены на рисунках 3 и 4.

Рисунок 3. Диализный день после коррекции скорости подачи инсулина.
Отсутствие эпизода гипогликемии во время процедуры ГД,
уменьшение вариабельности гликемии.
Примечание: стрелками указаны временные промежутки
проведения процедуры гемодиализа.

Рисунок 4. Недиализный день после коррекции скорости подачи инсулина.
Снижена вариабельность гликемии с уменьшением гипергликемии до 11,0 ммоль/л.

Дальнейшая тактика ведения пациентки включала рекомендации по продолжению использования помповой ИТ с уменьшением подачи базального инсулина: с 00:00 — 0,5 Ед/ч, с 03:00 — 0,6 Ед/ч, с 06:00 — 0,65 Ед/ч, с 15:00 — 0,7 Ед/ч, с 21:00 — 0,75 Ед/ч для снижения вариабельности гликемии как в диализные, так и недиализные дни. В таблице 1 резюмированы данные по корректировке скорости подачи инсулина.

Таблица 1. Корректировка скорости подачи инсулина у пациентки М.

Пациентке также рекомендовано продолжить дальнейшее использование НМГ для контроля гликемии. Для устранения развития эпизодов гипогликемии с последующей гипергликемией в диализные дни предложено снижение скорости подачи инсулина в базальном режиме на 90% в первые 2 ч проведения процедуры гемодиализа.

ОБСУЖДЕНИЕ

Лечение CД у пациентов с ТПН на сегодня является сложной задачей, учитывая изменения гомеостаза глюкозы в условиях уремии, трудности в оценке точности показателей гликемического контроля и изменение фармакокинетики сахароснижающих препаратов на фоне дисфункции почек и диализной терапии [14].

Так, в 10-м выпуске (дополненном) «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД» в разделе «ЗПТ у пациентов с СД» указано, что «целевой уровень HbA_1c для пациентов, получающих диализную терапию, не установлен в связи с тем, что достоверность HbA_1c как показателя компенсации углеводного обмена ограничена» [19]. Также отмечено, что с целью гликемического контроля рекомендовано проведение НМГ [19]. В клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов «СД с поражением почек» от 2016 г. также указано на снижение достоверности HbA_1c у пациентов, получающих ЗПТ, а значение HbA_1c менее 7,0% не рекомендовано у пациентов, склонных к гипогликемиям [20]. Однако тактика ведения пациентов на ИТ в диализные и недиализные дни не представлена в рекомендациях.

Ряд обсервационных исследований, изучающих связь между степенью гликемического контроля и смертностью у больных на ЗПТ, продемонстрировал неоднозначные результаты. Так, M. Rhee и соавт. в обзоре, после изучения исследований с небольшой выборкой за период с 1993 по 2006 гг., резюмировали, что повышенная смертность у пациентов, получающих процедуры ГД, ассоциирована с более высокими уровнями HbA_1c [21]. Аналогичные данные получены в исследовании DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study) [22] и DaVita [8] с участием 9201 и 54 757 пациентов с СД, получающих ЗПТ программным ГД, соответственно. В исследовании DOPPS выявлен повышенный риск смертности при значениях HbA_1c менее 6% и более 9% [22], а J. Ricks и соавт. в исследовании DaVita выявили повышенную смертность пациентов, получающих ГД, при значениях HbA_1c менее 6% и более 8% при сравнении с референсом в 7,0–7,9% [8]. Данные исследования продемонстрировали U-образную связь между уровнями HbA_1c и риском смертности у пациентов на ГД. На рисунке 5 M. Rhee и соавт. резюмировали данные исследования DaVita.

Рисунок 5. Оптимальный целевой диапазон HbA_1c
для пациентов с сахарным диабетом, находящихся на диализе [21].
Примечание:
Сплошная линия — пациенты, получающие ЗПТ.
Пунктир — пациенты с СД без ХБП.
ЗПТ — заместительная почечная терапия,
СД — сахарный диабет,
HbA_1c — гликированный гемоглобин,
ХБП — хроническая болезнь почек.

Достижение целевых показателей глюкозы крови без гипогликемии и высокой вариабельности является одной из трудных задач при ведении пациентов с СД на диализе, в том числе из-за погрешностей показателей гликемии, измеренных глюкометром и НМГ. Необходимо учитывать, что в настоящее время ни одна из систем НМГ не лицензирована для использования у данной группы пациентов. Аналогичным образом, точность показателей самоконтроля с помощью глюкометра не изучалось в условиях диализа [14]. Ряд экспертных международных организаций (KDIGO, ADA, JBDS-IP, JSDT) отдают преимущество НМГ у пациентов с СД на диализе [12–15]. В представленном нами клиническом случае пациентка использовала НМГ, что значительно упрощало анализ гликемических показателей с последующей коррекцией терапии. T. Yajima и соавт. в исследовании с участием 13 пациентов с СД 2 типа, получающих ГД, изучили эффективность коммерчески доступных систем НМГ (Freestyle Libre Pro и Medtronic iPro2) в сравнении с измерением уровня глюкозы в капиллярной крови [23]. Датчик Medtronic Ipro2 продемонстрировал меньшее количество отклонений при сравнении с показателями гликемии, полученными из капиллярной крови [23].

Вариабельность гликемии является одной из значимых проблем у диализных пациентов с СД. В литературе встречается описание феномена «гликемического беспорядка» (“glycemic disarray”), который представляет собой падение уровня глюкозы во время сеанса ГД с последующей рикошетной гипергликемией в постгемодиализном периоде [24]. Данное явление имело место и в представленном нами клиническом случае. На сегодня не существует Российских рекомендаций относительно корректировки дозы инсулина в зависимости от диализных и недиализных дней, СКФ. Рекомендации по ведению пациентов с СД на диализе Объединенных Британских Диабетических обществ стационарного лечения (JBDS-IP 2022), а также Японского диализного общества (JSDT 2022) подчеркивают необходимость снижения дозы инсулина на 50% в случае снижения рСКФ <10 мл/мин/1,73 м² [14][15]. В рандомизированном перекрестном исследовании A. Singhsakul и соавт. продемонстрировали, что снижение дозы базального инсулина на 25% в диализный день у пациентов с СД 2 типа, получающих ЗПТ ГД, приводило к стабильному уровню глюкозы в плазме в сочетании с уменьшением количества эпизодов гипогликемии [25], что также отражено в JBDS-IP 2022 [14].

Ряд клинических исследований показал преимущественное снижение уровня гликемии в первые 2 ч процедуры ГД [4][26][27]. Основываясь на существующих данных наблюдений, в вышеизложенном клиническом случае было принято решение о снижении подачи инсулина на инсулиновой помпе в первые 2 ч ГД на 90%, что было ассоциировано с отсутствием эпизодов гипогликемии в сочетании с рикошетной постгемодиализной гипергликемией и улучшением самочувствия пациентки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время многие вопросы ведения пациентов с СД на ГД остаются без ответа. Необходимость частой коррекции доз инсулина при использовании помповой терапии и регулярного проведения НМГ у пациентов с СД1, получающих ЗПТ ГД, обусловлена выраженной вариабельностью гликемии со склонностью к гипогликемиям. В представленном клиническом случае снижение подачи инсулина в базальном режиме до 90% в первые 2 ч сеанса ГД позволяет предотвратить развитие гипогликемии как в период процедуры ГД, так и в течение 24 ч после. Нивелирование диализной гипогликемии также позволяет предотвратить развитие постгемодиализной гипергликемии.

источник