М.Г. Новосартян1, Н.В. Самбурова2, Е.В. Аничкова2,
Э.А. Баяндурян1, М.Д. Андреева1, В.О. Бицадзе2
1ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет»
2ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский
университет имени И.М. Сеченова
Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, более 100 млн женщин по всему миру используют комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в качестве метода планирования семьи [1]. Гормональные контрацептивы обеспечивают эффективную профилактику нежелательной беременности, однако имеют побочные эффекты, среди которых тяжелые сосудистые и тромбоэмболические осложнения, включающие нарушения мозгового кровообращения – инсульты [2].
Механизмы повышенного риска развития инсульта у женщин репродуктивного возраста на фоне приема гормональных контрацептивов продолжают оставаться окончательно неизученными. Известно, что при использовании КОК происходит увеличение содержания в сыворотке крови VII, VIII, X факторов свертывания крови, ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), повышается резистентность к протеину C [1, 3]. Повышение уровня прокоагулянтных факторов и снижение естественных антикоагулянтов (антитромбина III) объяснялось изменением их синтеза в печени под влиянием синтетических эстрогенов, в частности, этинилэстрадиола. Однако препараты КОК могут и напрямую воздействовать на стенку сосуда и приводить к эндотелиальной дисфункции, что способствует агрегации тромбоцитов [4]. Кроме того, КОК повышают уровень триглицеридов, снижают уровень липопротеинов высокой плотности и нарушают толерантность к глюкозе, что также увеличивает риск тромботических осложнений [1]. Изначально гиперкоагуляцию при применении КОК связывали исключительно с эстрогенным компонентом; более поздние исследования показали ее связь и с прогестагенной составляющей гормональных контрацептивов.
Однако тромботические эффекты КОК, определяющие острые нарушения кровообращения в сосудах головного мозга, были установлены для достаточно высоких доз синтетических эстрогенов, используемых в препаратах первого поколения, которые не применяются в современных контрацептивах.
На сегодняшний день развивающаяся фарминдустрия предлагает все новые и новые гормональные контрацептивные препараты, меняя дозу эстрогенов и гестагеновый компонент. Уже нет препаратов КОК с дозой этинилэстрадиола более 50 мкг; в основном применяют препараты с содержанием этинилэстрадиола 20–35 мкг, что снижает риск развития тромботических осложнений, в том числе инсульта, но отнюдь не исключает их [4].
Вероятно, тромботический риск применения КОК определяется не только дозой половых стероидов, но и генетически детерминированными особенностями их метаболизма, а также наличием приобретенной и генетически детерминированной (врожденной или наследуемой тромбофилии) склонности организма к развитию тромботических явлений. В связи с этим вопрос безопасности применения КОК не теряет своей актуальности, тем более что гормональные контрацептивы на данный момент остаются одними из самых эффективных методов контроля рождаемости и планирования семьи [2].
Риск развития инсульта и применение КОК
Инсульт – достаточно редкое заболевание среди женщин активного репродуктивного возраста.
На каждые 100 тыс. женщин приходится примерно 4,4 ишемических удара. С другой стороны, в этой когорте пациенток распространенность редких форм инсульта необычной этиологии выше, чем в популяции [5].
Многочисленные исследования подтверждают, что риск развития инсульта у молодых женщин возрастает при использовании КОК [6]. Согласно данным метаанализа, включившего 24 исследования, относительный риск (RR) ишемического инсульта у женщин, применяющих КОК, составил 1,7 (95 % доверительный интервал (ДИ) = 1,5–1,9), что больше в сравнении с теми, кто КОК не использует. Однако, поскольку инсульт у молодых женщин встречается редко и существует много видов комбинированной оральной контрацепции, величина риска и влияние различных гормональных составляющих препаратов КОК остаются неясными. Нет также единого мнения о том, какой тип инсульта более характерен для женщин, принимающих КОК [1]. Согласно одним данным, вероятность развития этого грозного осложнения не зависит от вида инсульта [4]. В других исследованиях показано, что при приеме КОК возрастает риск только ишемического инсульта, но не геморрагического [7].
Непосредственными причинами нарушения кровообращения в сосудах головного мозга по ишемическому типу являются тромбоз, эмболия, а также спазм и недостаточная перфузия, по геморрагическому – разрыв стенки сосуда, нередко патологически измененного. Факторы риска инсульта на фоне приема КОК включают все общеизвестные факторы риска нарушения мозгового кровообращения, такие как артериальная гипертензия, атеро- и артериосклероз, заболевания клапанов сердца и состояния после их протезирования, нарушение сердечного ритма (фибрилляция предсердий), мигрени, курение, системные заболевания соединительной ткани (васкулиты, красная волчанка). Однако в отличие от пациенток старшего возраста, у которых основной причиной инсульта служит атеротромбоз, возникающий на фоне длительно существующей хронической патологии, включающей артериальную гипертензию, нарушения обмена веществ (в первую очередь липидного и углеводного), у женщин молодого возраста инсульт нередко развивается в отсутствие явных факторов риска, на фоне полного здоровья [8]. В литературе описаны случаи ишемического инсульта у женщин в возрасте до 30 лет с неотягощенным анамнезом, которые принимали КОК на протяжении нескольких месяцев [9].
Значительно увеличивается частота инсульта и его тяжесть на фоне приема КОК при наличии у женщины соматических заболеваний и транзиторных состояний, сопровождающихся гиперкоагуляционными изменениями в системе гемостаза.
КОК и ишемический инсульт
Несомненно, ишемический инсульт более распространен среди женщин, принимающих КОК, чем среди женщин активного репродуктивного возраста, не использующих этот метод контрацепции, что было подтверждено исследованиями, показавшие достоверную связь между приемом гормональных контрацептивов и развитием артериального тромбоза (ишемического инсульта, инфаркта миокарда) [4, 5, 10].
По данным метанализа, проведенного Z. Xu с соавт. (2015), риск ишемического инсульта на фоне приема КОК возрастает в 2,47 раза (95 % ДИ = 2,04–2,99) [11].
КОК и геморрагический инсульт
Опубликованы также данные, подтверждающие существование связи между развитием геморрагического инсульта и приемом КОК [2]. По результатам метаанализа, риск геморрагического инсульта у женщин, принимающих КОК, по сравнению с теми, кто их не использует и никогда не использовал, выше: отношение шансов (OR) составило 1,39 (95 % ДИ = 1,05–1,83). При обработке данных было выявлено, что в таких случаях чаще встречаются субарахноидальные кровоизлияния (OR = 1,60; 95 % ДИ = 1,21–2,12), в то время как связи с внутримозговыми кровоизлияниями выявлено не было (OR = 0,92; 95 % ДИ = 0,33–2,54) [2].
Вероятность развития геморрагического инсульта выше у женщин с артериальной гипертензией [12].
По данным Z. Xu с соавт. (2018), риск геморрагического инсульта выше в развивающихся странах, что, по мнению авторов, может быть связано с недостаточной диагностикой и коррекцией артериальной гипертензии в этих регионах [2].
Эстрогены КОК и риск инсульта
Первые публикации о случаях инсультов, связанных с использованием оральных контрацептивов, появились уже вскоре после внедрения их в клиническую практику. Последовавшие за этими случаями исследования показали связь гормональной контрацепции с развитием инсультов и других тромботических осложнений и объяснялись высоким содержанием этинилэстрадиола в КОК первого поколения. Чтобы уменьшить побочные эффекты препаратов, дозу эстрогена постепенно снижали с 150 мкг, используемых в самых первых гормональных контрацептивах в 1960-е годы, до современных 30 мкг и менее. Однако причиной развития инсульта может быть прием даже современных низкодозированных препаратов КОК [9].
Но риск инсульта, несомненно, зависит от дозы эстрогенного компонента [5]. По данным F. Li с соавт., общий риск развития инсульта возрастает в 1,19 раза с увеличением дозы эстрогенов на каждые 10 мкг (95 % ДИ = 1,16–1,23) [6]. В систематическом обзоре и метаанализе, проведенном R. E. Roach с соавт., было показано, что риск развития ишемического инсульта возрастает с увеличением дозы эстрогена, и самый высокий риск – для препаратов с содержанием эстрогенов более 50 мкг: при дозе 20 мкг RR = 1,6 (95 % ДИ = 1,4–1,8), от 30 до 49 мкг RR = 2,0 (95 % ДИ = 1,4–3,0), при 50 мкг и выше RR = 2,4 (95 % ДИ = 1,8–3,3) [1].
По данным другого метаанализа, при приеме КОК, содержащих высокие дозы эстрогенов, значительно возрастал риск геморрагического инсульта (OR = 1,60; 95 % ДИ = 1,12–2,27); при приеме низкодозированных препаратов риск был менее значительным (OR = 1,19; 95 % ДИ = 0,86–1,66) [2].
На риск артериального тромбоза влияет не только доза, но и качественные характеристики эстрогена, входящего в состав препарата. Основным синтетиче- ским аналогом эстрогенов, используемым в КОК, является этинилэстрадиол, который ввиду разницы в сродстве к эстрогеновым рецепторам не способен как эстрадиол связываться с рецепторами эндотелия и реализовывать положительное влияние на сосудистую стенку. С другой стороны, при использовании этинилэстрадиола происходит значительное усиление синтеза белков печенью, в том числе и факторов свертывания, что сопровождается гиперкоагуляционными изменениями системы гемостаза [7].
Гестагены КОК и риск инсульта
Cовременные КОК разделяются преимущественно по гестагенному компоненту, который представлен производными 19-нортестостерона. Препараты первого поколения (в настоящее время не используются) включали норэтинодрел, этинодиолдиацетат, линестренол; второго – норэтистерон, левоноргестрел, норгестрел; третьего – дезогестрел, гестоден, норгестимат, производные 17а-гидроксипрогестерона – медроксипрогестерона ацетат. По данным метаанализа, проведенного R. E. Roach с соавт., гестагены КОК первого, второго и третьего поколений мало отличаются друг от друга по возможности увеличивать риск инсульта [1]. По результатам другого метаанализа отмечено, что гестагены первого поколения в меньшей степени повышают риск ишемического инсульта, чем гестагены второго или третьего поколения [11].
Риск развития геморрагического инсульта также был ниже у препаратов, содержащих гестагены первого поколения (OR = 0,91; 95 % ДИ = 0,77–1,09), по сравнению с гестагенами второго (OR = 1,76; 95 % ДИ = 1,25–2,48) и третьего (ОR = 1,70; 95 % ДИ = 0,72–4,02) поколений в комбинации с низкими дозами эстрогенов [2].
Продолжительность приема КОК и риск инсульта
Согласно результатам исследования F. Li с соавт., повышение риска инсульта среди женщин репродуктивного возраста отмечалось при высоких дозах эстрогена и продолжительности использования КОК.
Напротив, риск инсульта снижался с увеличением периода времени после прекращения применения препарата [6]. Это согласуется с данными, опубликованными R. E. Roach с соавт.: общий риск развития инсульта возрастает в 1,20 раза (95 % ДИ = 1,05–1,37) каждые 5 лет постоянного использования КОК и уменьшается в 0,82 раза (95 % ДИ = 0,68–0,98) каждые 5 лет после прекращения приема данных препаратов [1]. Однако существуют исследования, отрицающие связь между продолжительностью приема КОК и риском развития инсульта [5]. Вопрос остается спорным и требующим дальнейших исследований.
Прогестиновые гормональные контрацептивы и риск инсульта
При наличии противопоказаний или ограничений к использованию КОК предпочтение рекомендуется отдавать чисто прогестиновым контрацептивам [13], прием которых ассоциируется с меньшим влиянием на систему гемостаза и, соответственно, со значительно более низким риском тромбозов [3] и ишемических инсультов (ОR = 0,99; 95 % ДИ = 0,71–1,37) [11]. В ряде зарубежных исследований также отмечается, что прием чисто прогестиновых контрацептивов не увеличивает риск развития инсульта [4].
Факторы, способствующие развитию инсульта у женщин, принимающих КОК
К факторам, способствующим развитию инсультов, относят заболевания и патологические состояния, которые сопровождаются повышением активности системы гемостаза и повреждением сосудистой стенки, что стало причиной рассмотрения их как факторов риска развития инсультов на фоне приема КОК. К таким факторам относят курение, избыточный вес и ожирение, гиперхолестеринемию, дислипидемию, артериальную гипертензию, наследственность, в том числе генетически детерминированную тромбофилию, антифосфолипидный синдром (АФС), гипергомоцистеинемию, мигрень, особенно с аурой, сахарный диабет и др. [1, 5]. Независимым фактором риска развития инсульта, в том числе при применении КОК, является возраст женщины.
Артериальная гипертензия
У пациенток с артериальной гипертензией, принимающих КОК, риск геморрагического инсульта выше в 6,02 раз (95 % ДИ = 1,50–24,25) в сравнении с женщинами, имеющими нормальный уровень артериального давления (ОR = 1,37; 95 % ДИ = 1,06–1,75) [2]. Учитывая высокий риск нарушений мозгового кровообращения, следует избегать назначения КОК женщинам с артериальной гипертензией и рекомендовать им использовать альтернативные методы контроля рождаемости. Необходимо контролировать артериальное давление перед тем, как начинать постоянный прием гормональных контрацептивов, чтобы определить, входит ли пациентка в группу риска и, насколько это возможно, уменьшить риск нежелательных осложнений от использования КОК [2].
Мигрени
Вероятность развития инсульта у женщин с мигренью и аурой почти в 3 раза выше (95 % ДИ = 2,2–3,9), чем у женщин, не испытывающих головных болей даже в отсутствие приема КОК. В случае мигрени без ауры риск также повышен, но не столь значительно (ОR = 2,1; 95 % ДИ = 1,8–2,5) [10]. Применение гормональных контрацептивов у таких пациенток повышает риск нарушения мозгового кровообращения в 6 раз (95 % ДИ = 3,1–12,1) [10]. У женщин, страдающих мигренью и принимающих КОК, выше риск и геморрагического инсульта (ОR = 1,97; 95 % ДИ = 1,19–3,27) по сравнению с пациентками, не страдающими мигренью (ОR = 1,43; 95 % ДИ = 0,84–2,43) [2]. Все это доказывает, что КОК необходимо назначать с осторожностью [10] или избегать их использования у женщин с мигренью в анамнезе, особенно если женщина старше 35 лет, или мигрень сопровождается аурой [11]. Необходимы также дальнейшие исследования, которые бы определили вероятность церебральных осложнений при использовании КОК в зависимости от типа мигрени
[10]. Кроме того, необходима более точная диагностика характера головных болей, так как наличие головных болей немигренозного характера не является противопоказанием для назначения КОК [14].
Курение
Курение – независимый фактор риска инсульта.
В работе M. Girot было показано, что до 25 % всех инсультов были связаны с курением, в молодом возрасте достигая 50 % ишемических инсультов криптогенного генеза [15]. Аналогичные результаты получены и отечественными исследователями: в группе пациенток с инсультами фактор «курение» присутствовал у 35,5 % против 13,3 % в контрольной группе (р < 0,05) [16]. Во многих исследованиях отмечена также связь между курением и риском развития инсульта у женщин, принимающих КОК [1, 2, 4].
По данным Z. Xu с соавт., риск инсульта значительно возрастает у курящих (ОR = 4,52; 95 % ДИ = 2,27–8,99), чем у некурящих (ОR = 1,35; 95 % ДИ = 1,03–1,76) [2], и на 25 % при сочетании курения и применения КОК [17]. Поэтому необходимо рекомендовать женщинам отказаться от курения перед началом использования КОК, особенно тем, кто старше 35 лет [11].
Американская коллегия акушеров и гинекологов (англ. the American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) рекомендует женщинам с мигренью и сопутствующими неврологическими симптомами, а также курящим и чей возраст равен или больше 35 лет применение чисто прогестиновых контрацептивов или использование негормональных методов планирования семьи, таких как внутриматочная спираль, барьерные методы или хирургическая стерилизация [9].
Избыточный вес и ожирение
По данным М. С. Муминовой, риск инсультов увеличивается с увеличением лишнего веса [12], что объяснимо, так как ожирение, гиперхолестеринемия и дислипидемия – факторы риска развития венозных тромбозов, в частности венозных тромбоэмболий [18].
Пациенткам с избыточным весом и ожирением КОК рекомендуется назначать с осторожностью [11].
Наследственность
Наследственная предрасположенность к инсульту связана в первую очередь с генетическими дефектами системы гемостаза (тромбогенными полиморфизмами факторов свертывающей, антикоагулянтной и фибринолитической систем, полиморфизмами генов гликопротеинов тромбоцитарных рецепторов) и вторично возникающими нарушениями функционирования системы гемостаза вследствие иных генетически детерминированных патологий (например, нарушения обмена гомоцистеина в результате дефекта генов ферментов). Согласно результатам метаанализа 120 исследований, включившего более 58 тыс. пациентов, наиболее значимыми являются полиморфизмы гена фактора V Лейден, протромбина, метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [19].
АПФ является главным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, обеспечивающим расщепление ангиотензина I до более активного ангиотензина II, а также инактивацию брадикинина, что индуцирует вазоконстрикцию, снижает тканевую перфузию и способствует гипертрофии гладкомышечных клеток стенки сосудов. Возникающая в результате хроническая гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является одной из важнейших причин эндотелиальной дисфункции.
Полиморфизм гена АПФ может включать делецию или инсерцию фрагмента ДНК 287-bp.
Лица с подобным полиморфизмом имеют более высокий риск развития ишемического инсульта, а также трудно корригируемой артериальной гипертензии и прогрессирующего атеро- и артериосклероза [20].
Первичная и вторичная патология гемостаза
В результате того, что эстрогены, входящие в состав КОК, повышают концентрацию факторов свертывания в крови и снижают активность системы естественных антикоагулянтов, то и весь период использования данных препаратов сочетается с гиперкоагуляцией крови, что неизбежно будет приводить к возрастанию риска тромботических событий. Наличие генетической предрасположенности к тромботическим эпизодам (генетической тромбофилии) в виде полиморфизма генов свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем неизбежно будет усугублять тромбофилическую ситуацию. Вероятно, подобные генетические полиморфизмы определяют и генетическую предрасположенность к инсультам.
Кроме генетически обусловленной, первичной, патология гемостаза может носить вторичный характер, т. е. быть приобретенной. У пациенток молодого возраста могут наблюдаться все виды приобретенной тромбофилии: обусловленной заболеваниями почек (при нефротическом синдроме), печени (вирусные гепатиты), быть связанной со снижением антикоагулянтной активности при дефиците протеинов С и S. В литературе описаны случаи дефицита протеина С у пациентов на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты; показано, что повышает риск тромбозов присутствие железодефицитной анемии [21]. Для геморрагических инсультов отмечена связь с приобретенным или наследственным дефицитом факторов VII и VIII. Повышение риска инсульта на фоне приема КОК может быть связано с приобретенным дефицитом ADAMTS-13, а также приобретенной тромбофилией – АФС [22].
Наследственные тромбофилии
Наследственные тромбофилии играют особую роль в развитии тромбозов [12], и соответственно они являются одним из факторов риска инсульта на фоне приема КОК. Указаны статистические данные о случаях тромбоэмболий на фоне приёма гормональной контрацепции. Приведены результаты исследований последних лет по данному вопросу. Обсуждается важность тщательного обследования женщин перед назначением оральной контрацепции и, соответственно, они являются одним из факторов риска инсульта на фоне приема КОК. В работе A. Pezzini с соавт. приводятся данные, что вероятность развития инсульта наибольшая у пациенток с наследственной тромбофилией, принимающих КОК (ОR = 23; 95 % ДИ = 4,19–125,0), по сравнению со здоровыми женщинами, не использующими гормональную контрацепцию, в то время как у принимающих КОК без тромбофилии риск был ниже (ОR = 2,57; 95 % ДИ = 1,33–4,98) [23]. С развитием инсульта на фоне приема КОК связаны полиморфизмы генов фактора V Лейден, протромбина (G20210A) и MTHFR (677TT) [24].
Полиморфизм гена фактора V Лейден
Полиморфизм гена фактора V Лейден представляет собой наследуемое заболевание группы коагулопатий, при котором генетический дефект повышает устойчивость фактора V к инактивации протеином С, что способствует тромбозам. Клиническими исследованиями подтверждена связь мутации Лейдена с повышенным риском инсульта, в том числе в молодом возрасте [25]. Полиморфизм выявляется у 10,0–12,3 % пациентов с ишемическим инсультом [26]. Результаты крупного метаанализа показали увеличение риска инсульта в 1,33 раза у носителей мутации Лейдена (95 % ДИ = 1,12–1,58; p = 0,03) [27], у лиц моложе 45–50 лет – в 3 раза, преимущественно у женщин [25].
Использование КОК молодыми женщинами в условиях этого генетического полиморфизма повышает вероятность развития инсульта в 9–13 раз по сравнению с женщинами без факторов риска [28]. Присутствие у таких пациенток дополнительно кардиоваскулярных заболеваний (например, артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, сахарного диабета) повышает риск инсульта в 11 раз [29].
Полиморфизм гена протромбина G20210A
Повышенный риск инсульта связывают с полиморфизмом гена протромбина [30]. Протромбин – предшественник тромбина, является одним из важнейших компонентов системы гемостаза. Гетерозиготное носительство варианта гена G20210A (замена нуклеотида аденин на гуанин в позиции 20210) повышает риск развития инсульта в 5 раз [30]. Частота этого полиморфизма у пациентов с инсультами составляет от 1 до 7,6 % в разных возрастных группах [31]. Гетерозиготный его вариант (ОR = 10,4 при 95 % ДИ = 4,5–21,3; р < 0,001) или его сочетание с носительством гомо- или гетерозиготного полиморфизма гена MTHFR С677Т (ОR = 7,9 при 95 % ДИ = 3,4–13,1; р < 0,05) может быть причиной ишемических нарушений мозгового кровоКомбинированные гормональные контрацептивы как фактор риска нарушений мозгового кровообращения обращения на фоне фибрилляции предсердий. Выявляется полиморфизм G20210A гена протромбина у таких пациенток чаще (15,7 %) в сравнении со здоровыми и пациентками с венозными тромбозами [32]. Эти результаты согласуются с сообщениями других авторов, изучавших роль полиморфизма G20210А гена протромбина в развитии церебральных тромбозов.
В недавно проведенном исследовании было показано, что среди 70 пациенток с инсультом на фоне приема КОК тромбофилия была выявлена у 29 %: в 24 % случаев тромбофилия была генетическая; 15,7 % женщин имели полиморфизм гена фактора V Лейден, 7,1 % – полиморфизм G20210A в гене протромбина, в одном случае – их комбинацию [5].
Полиморфизм гена MTHFR и гипергомоцистеинемия
Причиной активации коагуляционного каскада с последующим развитием инсульта может быть патология обмена гомоцистеина с его накоплением в организме (гипергомоцистеинемия), к которой могут приводить
полиморфизмы генов ферментов, например, 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы. Полиморфизм гена MTHFR С677Т (замена нуклеотида цитозина на тимин в 677 положении, в результате которой происходит замена аминокислоты аланина на валин в 222 положении белковой молекулы – A222V) известен с 1995 г. Уровень гомоцистеина в крови у носителей генотипа Т/Т на 25 % выше, чем у лиц с генотипом С/С [33].
Опубликованные результаты исследований свидетельствуют об особой роли гипергомоцистеинемии в развитии ишемического инсульта в молодом возрасте [34].
Гомоцистеин – серосодержащая аминокислота, синтезируемая в организме из метионина. Кроме физиологической его функции (участие в обмене метионина), гомоцистеин оказывает многокомпонентное действие, в первую очередь на эндотелий сосудов, способствуя его повреждению через активацию свободно-радикальных и перекисных реакций, и систему гемостаза, активируя ее, приводя к гиперкоагуляции.
Клинические исследования показывают возможность использования гомоцистеина как предиктора цереброваскулярных заболеваний. Увеличение его уровня более 12 мкмоль/л (норма 4,6–9,9 мкмоль/л) связывают с повышением риска ишемического инсульта в 2 раза [35]. Имеются также данные, что терапевтическое снижение уровня гомоцистеина способствует значительному уменьшению риска возникновения инсульта [36].
Причиной гипергомоцистеинемии могут быть генетические дефекты ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, и их активности, и недостаток витаминов группы В (часто фолиевой кислоты), необходимых для функционирования биохимических путей обмена гомоцистеина. Гомозиготный вариант Т/Т полиморфизма гена MTHFR имеют 10–16 % пациенток с инсультами [37]. Исследование A. Pezzini с соавт. показало высокую вероятность развития инсульта у носителей полиморфизма TT677 MTHFR, принимающих КОК (ОR = 11,8; 95 % ДИ = 4,46–31,0), по сравнению со здоровыми женщинами, не использующими гормональную контрацепцию [23]. Однако результаты изучения вклада полиморфного варианта С677Т гена MTHFR в риск развития инсульта остаются достаточно противоречивыми. По данным A. Pezzini с соавт., риск инсульта у носителей полиморфизма гена MTHFR С677Т был выше, но всё же меньшим для обследуемых с тромбофилией и не принимающих КОК (ОR = 3,02; 95 % ДИ = 2,12–7,15) и для женщин без тромбофилии и использующих КОК (ОR = 3,89; 95 % ДИ = 1,03–1,76) [23].
Другие генетические полиморфизмы
Многими исследователями отмечено, что с ишемическими инсультами ассоциируется дефицит протеина С; он выявляется у 39 % пациентов с нарушениями мозгового кровообращения [29, 38]. Отмечена также связь ишемического инсульта с дефицитом протеина S. Однако данные об этом неоднозначны. M. L. Wiesel с соавт. в наблюдении 105 пациентов с дефицитом протеина S у 13,3 % выявили артериальный церебральный или коронарный тромбоз [39], в то время как другие исследователи показали слабые связи между ними [40]. По данным метаанализа большого количества публикаций показано, что дефицит протеина S определяется у 13,8–23 % пациентов с инсультами моложе 45 лет и у 6 % пациентов моложе 60 лет [41]. В нескольких проспективных и случай–контроль исследованиях была обнаружена связь инсульта с повышением фибринолитической активности (D аллель гена тканевого активатора плазминогена, tPA) [42]; выявлено повышение активности PAI-1 по сравнению с контрольной группой. В метаанализе X. Xu с соавт. показано, что среди населения Китая носительство гомозиготного полиморфизма 4G/4G увеличивало относительный риск инсульта в 1,79 раза (95 % ДИ =1,20–2,67) [43].
В целом, согласно результатам метаанализов, объединивших большое число наблюдений артериальных и венозных тромбозов, показана меньшая значимость генетических форм тромбофилий в развитии атеротромбоза, чем в риске формирования венозных тромбозов.
Вышесказанное доказывает необходимость скрининга женщин, планирующих применять метод гормональной контрацепции, на наследственные тромбофилии. В то же время, учитывая высокую стоимость метода диагностики и относительно невысокую распространенность тромбофилии в популяции, на сегодняшний день носительство тромбогенных мутаций определяют преимущественно у женщин с отягощенным соматическим, семейным или акушерско-гинекологическим анамнезом [44].
Наследственный и приобретенный дефицит ADAMTS-13
К гиперкоагуляции может приводить наследственный или приобретенный дефицит ADAMTS-13.
ADAMTS-13 представляет собой дезинтегрин и металлопротеиназу с последовательностями тромбоспондина типа 1. Он расщепляет макромолекулярные комплексы фактора Виллебранда. При дефиците
ADAMTS-13 этого расщепления не происходит, и сосуды обтурируются гигантскими молекулами фактора Виллебранда, на которых оседает большое количество тромбоцитов, что выражается в повышенной склонности к тромбообразованию [22, 45]. На сегодняшний день известно более 70 вариантов полиморфизма гена ADAMTS-13, которые могут быть причиной недостаточного протеолиза мультимеров фактора Виллебранда.
Снижение активности ADAMTS-13 может быть связано с циркуляцией антифосфолипидных антител (АФА) [46]. Дефицит ADAMTS-13 является одной из причин развития микроангиопатии, микроциркуляторного тромбоза и характерен для такой патологии, как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Обсуждается возможность его участия в патогенезе инсультов.
H. M. Andersson с соавт. показали, что высокий уровень фактора Виллебранда ассоциируется с более высоким риском ишемического инсульта при использовании гормональной контрацепции (ОR = 12,0; 95 % ДИ = 5,5–26,2). Сниженный уровень ADAMTS-13 повышал вероятность возникновения ишемического инсульта на фоне приема КОК в 5,8 раза (95 % ДИ = 2,7–12,4) [45].
В исследовании F. Denorme с соавт. (2017) у больных острым инсультом регистрировали значимо более низкий уровень ADAMTS-13 в день поступления (82,6 ± 21,0 %) по сравнению с группой контроля (110,6 ± 26,9 %; p < 0,0001) [47]. Однако возможная связь инсульта и ADAMTS-13 изучена недостаточно.
Антифосфолипидный синдром
Одной из причин инсульта на фоне приема КОК может быть аутоиммунное заболевание, проявляющееся продукцией антител к мембранным фосфолипидам – АФС. Артериальные и венозные тромбозы – наиболее частые клинические проявления циркуляции АФА [46]. С ними ассоциируется целый ряд акушерских осложнений: невынашивание беременности, мертворождения, преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода и др.
Для АФС характерно в разной степени поражение различных органов, но, пожалуй, сильнее других страдает нервная система. Нарушение кровообращения как результат тромбоза сосудов головного мозга при АФС приводит к инсультам в 19,8 %, транзиторным ишемическим атакам – в 11,1 %, головным болям и мигрени – в 20,2 %. АФС является доказанным фактором риска нарушения мозгового кровообращения, преимущественно у женщин. Каждый третий инсульт в возрасте до 50 лет ассоциируется с циркуляцией АФА [46].
Пути влияния АФА на тромбообразование многообразны; главным из них является повреждение эндотелия сосудов с последующей экспрессией молекул адгезии (Е-селектин, ICAM-1, VICAM-1) и высвобождением тканевого фактора. АФА ингибируют антикоагулянтные механизмы системы гемостаза (протеинов С и S), повышают активность тромбоцитов. Образующиеся тромбы нарушают кровоток в артериальных и венозных сосудах [46].
Исследование роли АФА в развитии ишемического инсульта показало, что присутствие волчаночного антикоагулянта (ВА) повышает риск ишемического инсульта в 45,7 раза (95 % ДИ = 12,4–169,0). Прием КОК в условиях циркуляции ВА увеличивает этот риск в 201 раз (95 % ДИ = 22,1–182,8) [48]. У женщин с антителами к β2-гликопротеину вероятность тромботического события в церебральных артериях повышалась в 2,3 раза (95 % ДИ = 1,4–3,7) по сравнению с теми, у кого эти антитела не определялись. Антикардиолипиновые и антипротромбиновые антитела на риск ишемического инсульта не влияли [48]. В какой степени влияет прием КОК на риск развития инсульта на фоне присутствия АФА, еще предстоит изучить.
Заключение
КОК увеличивают риск развития инсульта у женщин активного репродуктивного возраста. По обобщенным данным результатов исследований, этот риск связан в большей степени с эстрогенным компонентом препаратов КОК и зависит от дозы этинилэстрадиола и, вероятно, от длительности применения гормональной контрацепции. Гестагенный компонент играет роль в модификации рисков. Современные препараты КОК с минимальным содержанием эстрогена минимизируют риск инсульта, связанный с составом препарата КОК. Большое значение приобретают факторы, создающие условия для реализации этого риска в виде соматической патологии, вредных привычек (курение) или скрытой предрасположенности к развитию тромбозов, т. е. тромбофилического состояния. Эти данные свидетельствуют о необходимости детального изучения факторов риска инсульта у женщин детородного возраста, многие из которых до сих пор остаются неизвестными, для выделения групп риска по развитию инсультов и разработки превентивных мер профилактики этого грозного осложнения на фоне применения КОК.
Финансирование
Авторы заявляют об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки.
Происхождение статьи и рецензирование
Журнал не заказывал статью; внешнее рецензирование.
Список литературы смотрите здесь.
Источник: Журнал ” Акушерство, гинекология и репродукция” №1, 2020
Ссылка на оригинал: https://doi.org/10.17749/2313-7347.2020.14.1.69-79