Сахарный диабет 2 типа и гипертоническая болезнь являются наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями у пациентов с коронавирусными инфекциями. Новые данные демонстрируют важную прямую метаболическую и эндокринную механистическую связь с процессом вирусного заболевания. Клиницисты должны обеспечить ранний и тщательный метаболический контроль для всех пациентов, затронутых COVID-19.

Сахарный диабет 2 типа (Т2ДМ), по-видимому, является фактором риска развития новой коронавирусной инфекции. Действительно, Т2ДМ и артериальная гипертензия были идентифицированы как наиболее распространенные сопутствующие заболевания для других коронавирусных инфекций, таких как тяжелый острый респираторный синдром (торс) и ближневосточный респираторный синдром (БВРС-КоВ)1. Согласно нескольким сообщениям, в том числе из Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), пациенты с Т2ДМ и метаболическим синдромом могут иметь до десяти раз больший риск смерти, когда они заражаются COVID-19 (CDC coronavirus reports). Хотя Т2ДМ и метаболический синдром увеличивают риск более тяжелых симптомов и смертности при многих инфекционных заболеваниях, существуют некоторые дополнительные специфические механистические аспекты коронавирусных инфекций, которые требуют отдельного рассмотрения, что будет иметь клинические последствия для улучшения ведения пациентов, которые серьезно пострадали.

Гипергликемия и диагноз Т2ДМ являются независимыми предикторами смертности и заболеваемости у пациентов с САРС1. Это открытие может быть связано с тем, что у этих пациентов есть состояние метаболического воспаления, которое предрасполагает их к усиленному высвобождению цитокинов. Для COVID-19 цитокиновый шторм (то есть значительно повышенный уровень воспалительных цитокинов) был вовлечен в полиорганную недостаточность у пациентов с тяжелым заболеванием3.

Метаболическое воспаление также поставит под угрозу иммунную систему, уменьшая способность организма бороться с инфекцией, ухудшая процесс заживления и продлевая выздоровление. На животной модели было продемонстрировано, что коморбидный Т2ДМ приводит к нарушению иммунной регуляции и усиливает тяжесть заболевания после заражения БВРС-КоВ 2. В этой работе диабетические мыши, экспрессирующие человеческий DPP4 (что приводит к восприимчивости к БВРС-КоВ), демонстрировали измененный профиль цитокинов с повышенной экспрессией IL-17α после инфекции. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что сочетание коронавирусной инфекции и Т2ДМ вызывает дисрегуляцию иммунного ответа, что приводит к более обостренной и длительной патологии легких.

Прямая эндокринная связь

Коронавирус SARS-CoV-2 (который вызывает COVID-19) проникает в клетки человека через оболочку спайкового гликопротеина, который также отвечает за передачу от хозяина к хозяину4. Этот гликопротеин, который находится на поверхности вируса, связывается с эктоэнзимом ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2; расположен на клетках человека), чтобы получить вход в клетку. Кроме того, клеточная сериновая протеаза TMPRSS2 необходима для первичного проникновения вируса через ACE24.

В дыхательной системе ACE2 выполняет функцию деградации ангиотензина II в ангиотензин 1-7 и действует как ключевой регуляторный пункт для ангиотензиновой системы. Когда активность ACE1 повышена и ACE2 ингибируется, интактный ангиотензин II действует через рецептор ангиотензина 1 (AT1R) или AT2R, чтобы оказывать провоспалительные реакции и стимулировать секрецию альдостерона; эти эффекты не только повышают кровяное давление и потенциально вызывают гипокалиемию, но и локально повышают проницаемость сосудов, увеличивая риск респираторного дистресс-синдрома. Напротив, ангиотензин 1-7 действует на рецепторный путь Mas, что приводит к противовоспалительным и антифибротическим реакциям, которые были бы благоприятны для выздоровления пациентов с COVID-195. Можно было бы постулировать, что люди с более тяжелым COVID-19 имеют дисбаланс в активации этих путей, с увеличением активации AT1R и AT2R, что может иметь место при T2DM, гипертонии и инсулинорезистентных состояниях.

Прямая метаболическая связь

В дополнение к связи между коронавирусной инфекцией и гипертонией, по-видимому, существует прямая связь с Т2ДМ. В поджелудочной железе связывание коронавируса атипичной пневмонии (SARS-CoV, вызывающего атипичную пневмонию) с его рецептором ACE2 повреждает островки и снижает высвобождение инсулина 6. В одном исследовании пациенты с атипичной пневмонией, не имевшие в анамнезе Т2ДМ и не получавшие стероидного лечения, сравнивались со своими здоровыми братьями и сестрами в течение 3-летнего периода наблюдения. Более 50% пациентов, участвовавших в исследовании, стали диабетиками во время госпитализации по поводу инфекции SARS-CoV. После 3 лет выздоровления от вирусной инфекции только 5% больных оставались диабетиками6. Поскольку эндокринная поджелудочная железа человека экспрессирует ACE2, коронавирус может проникать в островки и вызывать острую дисфункцию β-клеток, приводящую к острой гипергликемии и транзиторному T2DM6. Что еще более важно, данные у диабетических мышей показали, что уровни активности ACE2 были повышены в поджелудочной железе7. Это открытие предполагает, что пациенты с Т2ДМ могут быть особенно уязвимы к коронавирусной инфекции. Точно так же Т2ДМ индуцирует экспрессию ангиотензинпревращающих ферментов в других тканях, включая легкие, печень и сердце7, что объясняет, почему Т2ДМ может механистически способствовать полиорганной недостаточности при ОРВИ-ков инфекциях.

Непосредственные клинические последствия

Основываясь на обсуждаемых здесь данных, очевидно, что оптимальный метаболический контроль Т2ДМ и связанных с ним метаболических параметров у пациентов с КОВИД-19 является обязательным. Это актуально не только из-за очевидной опасности и повышенного риска осложнений для пациентов с Т2ДМ и тяжелым инфекционным заболеванием, но и потому, что такой подход может помочь в лечении всех пациентов с КОВИД-19.

Антидиабетические препараты, такие как агонисты GLP1, которые улучшают метаболическую функцию и индуцируют активность защитных путей рецепторов ACE2 и Mas, могут иметь преимущество в улучшении метаболизма глюкозы и кровяного давления, а также в предотвращении проникновения коронавирусов в клетки в результате конкурентного связывания с ACE2. Этот эффект может помочь защитить и восстановить легочную функцию5. Аналогичным образом, раннее лечение блокаторами рецепторов ангиотензина II (такими как Лозартан или телмисартан) или, более непосредственно, рекомбинантным ACE2 может быть полезно для усиления системы ACE2 и Mas в предпочтении к путям, опосредованным рецепторами ангиотензина. Такой подход позволил бы сочетать в себе антидиабетический, противовоспалительный и противовирусный эффекты.

Наконец, синтетический ингибитор протеазы камустат, который блокирует сериновую протеазу TMPRSS2, необходимую для опосредованного ACE2 проникновения коронавируса в клетки 4, также обращает вспять дислипидемию и гипергликемию 8. Интригующая связь между коронавирусными инфекциями и этими эндокринными и метаболическими путями окажет важное влияние на общее медицинское лечение тяжелого КОВИД-19. Глюкокортикоиды, которые были полезны при лечении острого респираторного дистресс-синдрома, могут быть не показаны пациентам с коронавирусной инфекцией. Глюкокортикоиды не только усиливают метаболический контроль, но и ослабляют экспрессию рецепторов ангиотензина 1-7 и Мас 9. Следовательно, они могут играть ограниченную роль в лечении пациентов с COVID-19. Напротив, противоревматический препарат гидроксихлорохин, который в настоящее время широко используется во многих центрах по всему миру для лечения пациентов с COVID-19, также вызвал интерес в качестве потенциального терапевтического вмешательства для пациентов с T2DM10. На данный момент неясно, будет ли гидроксихлорохин в дополнение к противовоспалительным и противодиабетическим препаратам также непосредственно влиять на пути коронавируса-ACE2.

В заключение следует отметить, что КОВИД-19 не является в первую очередь метаболическим заболеванием, но метаболический контроль уровня глюкозы, липидов и артериального давления является ключевым у этих пациентов. Этот подход важен для решения хорошо известных метаболических и сердечно-сосудистых осложнений этой первичной сопутствующей патологии. Кроме того, эффективный контроль этих метаболических параметров может представлять собой специфический и механистический подход к предотвращению и смягчению острого воздействия этого вируса путем уменьшения местной воспалительной реакции и блокирования его проникновения в клетки.

References