К ингибиторам SGLT2, доступным в клинической практике в Европе и Северной Америке, относятся дапаглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин. В тех случаях, когда диеты и физических упражнений недостаточно, а также при плохой переносимости метформина данные препараты могут быть назначены в рамках монотерапии или дополнительной терапии к другим гипогликемическим средствам, в том числе к инсулину [289]. Поскольку эффективность перечисленных препаратов находится в непосредственной зависимости от почечной фильтрации глюкозы, ингибиторы SGLT2 не стоит начинать принимать пациентам с показателем рСКФ <60 мл/мин/1,73 м². Однако, если пациент уже проходит терапию одним из препаратов данной группы (например, канаглифлозин или эмпаглифлозин) и хорошо его переносит, тогда лечение можно продолжать и при более низких показателях рСКФ, но не ниже, чем 45 мл/мин/1,73 м² (источник 290).

Механизм действия

SGLT работают по принципу вторично активного котранспорта, а именно, переносят ионы натрия по градиенту концентрации внутрь клетки, что сопряжено с транспортом определенных гексоз или других молекул против градиента их концентрации [291]. В кишечнике и почках SGLT осуществляют транспорт глюкозы через апикальную мембрану внутрь энтероцитов/проточных эпителиоцитов; GLUT обеспечивают пассивный транспорт глюкозы через базолатеральную мембрану по градиенту концентрации [289, 292, 293].

Основными представителями натрий-глюкозных котранспортеров являются SGLT1 и SGLT2, которые главным образом ответственны за поглощение глюкозы в кишечнике (SGLT1) и реабсорбцию основной части отфильтрованной глюкозы в почках (SGLT2) [291, 294]. SGLT2 обладает низкой аффинностью, но высокой активностью, реабсорбируя большие количества глюкозы в сегменте S1 проксимальных канальцев. Также синтезируемый в почках SGLT1, напротив, является высокоаффинным транспортером глюкозы с низкой активностью и потому он подходит для работы при низких концентрациях глюкозы, тоже в проксимальных канальцах, но уже в сегменте S3 [294–296].

Конкурентное ингибирование SGLT2 позволяет выводить из организма 60-90 грамм глюкозы в сутки [297], однако данное количество может существенно варьировать в зависимости от состояния почечной функции и степени гипергликемии [289]. Эффекты ингибиторов SGLT2 ослабевают по мере устранения гипергликемии (меньшее количество глюкозы фильтруется в почках), так как процесс ингибирования SGLT2 является самолимитирующим. Ингибирование SGLT2 не зависит от инсулина и потому сниженная функциональная активность β-клеток поджелудочной железы или инсулинорезистентность не влияют на эффективность данного процесса [28, 289]. Тем не менее, этот факт не отменяет важной роли инсулина, поскольку ингибирование SGLT2 не затрагивает эндокринопатии, лежащие в основе патогенеза СД2, за исключением снижения эффектов глюкозотоксичности [28, 289]. Подавление активности SGLT2 и закономерно следующая за этим глюкозурия обуславливают умеренное диуретическое действие и потерю калорий, в результате чего несколько снижается артериальное давление и вес [28, 289]. Однако потеря веса, вызванная ингибиторами SGLT2, ниже, чем можно предположить, исходя из степени глюкозурии; обычно снижение массы тела составляет ¼-⅓ от потерь, рассчитанных по глюкозурии. Причины данного эффекта частично кроются в увеличении количества потребляемых калорий, что отрицательно коррелирует с исходным показателем ИМТ и положительно — с исходным показателем рСКФ [298]. По результатам РКИ [299] с участием 95-ти пациентов, прием аГПП-1 (препятствуют повышенному потреблению пищи) в дополнение к терапии канаглифлозином в дозировке 300 мг/сут приводил к значительному снижению веса в течение 18-ти недель по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо (разница средних наименьших квадратов для изменений веса составила 3,2%, ДИ 95% от -4,5% до -2,0%).

Фармакокинетика

Период полувыведения имеющихся ингибиторов SGLT2 находится в пределах от 10,6 до 13,3 часов [289, 300–304] (см. дополнительную информацию, S7 (вставка)). Наиболее специфичным является эмпаглифлозин. Ингибирование SGLT2 за счет приема дапаглифлозина (10 мг/сут), канаглифлозина (300 мг/сут) или эмпаглифлозина (25 мг/сут) ведет к повышению выведения глюкозы с мочой до 60-90 г/сут [289, 302, 303]. Метаболизм ингибиторов SGLT2 осуществляется при помощи уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы, никаких существенных взаимодействий с другими лекарственными препаратами пока не выявлено [289, 305, 306].

Фармакодинамика

Период полувыведения имеющихся ингибиторов SGLT2 находится в пределах от 10,6 до 13,3 часов [289, 300–304] (см. дополнительную информацию, S7 (вставка)). Наиболее специфичным является эмпаглифлозин. Ингибирование SGLT2 за счет приема дапаглифлозина (10 мг/сут), канаглифлозина (300 мг/сут) или эмпаглифлозина (25 мг/сут) ведет к повышению выведения глюкозы с мочой до 60-90 г/сут [289, 302, 303]. Метаболизм ингибиторов SGLT2 осуществляется при помощи уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы, никаких существенных взаимодействий с другими лекарственными препаратами пока не выявлено [289, 305, 306].

Дапаглифлозин. В ходе 24-недельного РКИ [307] при сравнении группы пациентов с СД2, не получавших ранее медикаментозного лечения, и группы плацебо было зафиксировано, что прием дапаглифлозина в дозировке 5-10 мг/сут ведет к снижению уровня HbA_1c на 0,8-0,9% и снижению массы тела на 2,8-3,2 кг. Мета-анализ нескольких РКИ [308] продолжительностью от 12 до 104 недель показал, что дапаглифлозин (2,5-10,0 мг/сут), принимаемый в сочетании с метформином, инсулином, тиазолидиндионами, препаратами сульфонилмочевины, метформином в комбинации с ситаглипином или без него улучшает показатели уровня HbA_1c и глюкозы крови натощак, а также ведет к снижению веса по сравнению с контрольной группой (разность средних между группами составила -0,52%, ДИ 95% от -0,60% до -0,45%, -1,52 ммоль/л, ДИ 95% от -1,75 ммоль/л до -1,29 ммоль/л, и -1,61 кг, ДИ 95% от -1,97 кг до -1,26 кг соответственно). Снижение уровня HbA_1c и концентрации глюкозы в крови натощак относительно группы, получающей плацебо, было, в целом, сходным при различных видах стандартной терапии, однако наибольшего снижения показателя удалось достичь при комбинировании дапаглифлозина с производными сульфонилмочевины (-0,96%, ДИ 95% от -0,86% до -0,52%, и -1,47 ммоль/л, ДИ 95% от -1,86 ммоль/л до -1,08 ммоль/л) [308]. Наибольшая разница между испытуемыми группами относительно изменения веса была отмечена при комбинации инсулина с дапаглифлозином (-2,45 кг, ДИ 95% от -2,99 кг до -1,92 кг) [308].

Результаты сравнения дапаглифлозина и глипизида (52-недельное РКИ, продленное до 156 недель) [309] свидетельствуют о том, что дапаглифлозин приводит к меньшему снижению уровня HbA_1c в ходе начального периода титрации (18 недель), однако в период с 18 по 104 неделю коэффициент отказов при приеме дапаглифлозина был ниже (0,13% в год), чем при приеме глипизида (0,59% в год). Кроме того прием дапаглилозина к 104-й неделе вызывал более выраженное снижение уровня HbA_1c (разница с глипизидом составила -0,18%, ДИ 95% от -0,33% до -0,03%, Р=0,021) [309]. Также приемом дапаглифлозина были обусловлены устойчивое снижение массы тела и систолического давления (104-недельные различия с глипизидом составили -5,1 кг, ДИ 95% от -5,7 кг до -4,4 кг, и -3,9 мм рт. ст., ДИ 95% от -6,1 мм рт. ст. до -1,7 мм рт. ст. соответственно) [309]. По итогам РКИ [310] с участием 180 пациентов с СД2, получавших метформин (которого, однако, было недостаточно в качестве единственного терапевтического средства для адекватной коррекции патологического состояния), умеренное снижение веса при добавлении к имеющейся терапии дапаглифлозина существенно улучшило качество жизни пациентов по сравнению с плацебо на протяжении 102-х недель. РКИ [311], проведенное среди 18-ти мужчин с диагнозом СД2, показало, что в сравнении с плацебо дапаглифлозин повышает секрецию глюкагона уже через час после приема, с пиком через 4 часа. Через 3 дня применения дапаглифлозина концентрация глюкагона в плазме крови натощак была на 32% выше, чем в первый день, при этом в группе плацебо значения данного показателя остались без изменений [311]. Подъем уровня глюкагона сопровождался и повышением образования эндогенной глюкозы [311]. Механизмы, лежащие в основе данного, по-видимому, компенсаторно развивающегося процесса, неизвестны, но в α-клетках поджелудочной железы была зафиксирована экспрессия SGLT2 [312].

Канаглифлозин. Согласно мета-анализу РКИ, канаглифлозин снижает уровень HbA_1c в монотерапии (ВРС -1,08%, ДИ 95% от -1,25% до -0,90%, P <0,00001) и в качестве дополнительного препарата (-0,73%, ДИ 95% от -0,84% до -0,61%, P<0,00001) по сравнению с плацебо [313]. Сравнение с активным контролем показало, что снижение уровня HbA_1c, связанное с приемом канаглифлозина, составляет -0,21% (ДИ 95% от -0,33% до -0,08%, P = 0,001) [313]. Канаглифлозин вызывает более существенное снижение уровня HbA_1c при сопоставлении значений данного показателя с ситаглипином (-0,24%, ДИ 95% от -0,40% до -0,09%, P = 0,002) и глимепиридом (-0,12%, ДИ 95% от -0,23% до -0,01%, P=0,03) [313], и снижает показатель ГПН по сравнению как с плацебо (-33,50 мг/дл, ДИ 95% от -39,22 мг/дл до -27,78 мг/дл, P <0,00001), так и с активным контролем (-15,86 мг/дл, ДИ 95% от -23,17 мг/дл до -8,56 мг/дл, P <0,00001) [313]. Потеря веса при приеме канаглифлозина была более значительной, чем в группе плацебо (-2,81 кг, ДИ 95% от -3,26 кг до -2,37 кг), то же справедливо и относительно активного контроля (-3,49 кг, ДИ 95% от -4,86 кг до -2,12 кг), при этом в сравнении с глимепиридом разница значений была особенно высока (-5,40 кг, ДИ 95% от -5,95 кг до -4,85 кг, P <0,00001) [313].

Канаглифлозин в качестве дополнительной терапии к инсулину (базально-болюсный режим) приводил к значительному снижению уровня HbA1c (исходное значение 8,3%) по прошествии 18-ти недель (достигнутое значение сохранялось до 52-х недель), относительно плацебо (-0,62%, ДИ 95% от -0,69% до -0,54%, P<0,001 при приеме 100 мг канаглифлозина, и -0,73%, ДИ 95% от -0,81% до -0,65%, P <0,001 при приеме 300 мг канаглифлозина) [314]. В ходе РКИ с участием 37 пациентов испытуемые получали 2 дозы канаглифлозина, при этом вторая доза составляла 300 мг и вводилась непосредственно перед проведением теста толерантности к смешанной пище; постпрандиальная концентрация глюкозы была ниже (по сравнению с плацебо), однако не было отмечено дальнейшего увеличения экскреции глюкозы с мочой, что может указывать на запуск таких механизмов, как ингибирование SGLT1 в кишечнике [315]. Снижение концентрации глюкозы и веса оказалось более стабильным при приеме канаглифлозина, чем препаратов сульфонилмочевины, что было отмечено по итогам 104-недельного наблюдения [316].

Влияние канаглифлозина на артериальное давление выражается в снижении систолического и диастолического давления, что было зафиксировано при сравнительном анализе с плацебо (САД −5,05 мм рт. ст., ДИ 95% от −6,81 мм рт. ст. до −3,28 мм рт. ст., P<0,00001, ДАД −2,43 мм рт. ст., ДИ 95% от −3,29 мм рт. ст. до −1,57 мм рт. ст., P<0,0001) и с активным контролем (САД −4,34 мм рт. ст., ДИ 95% от −5,31 мм рт. ст. до −3,36 мм рт. ст., P <0,00001, ДАД −2,17 мм рт. ст., ДИ 95% от −2,79 мм рт. ст. до −1,54 мм рт. ст., P <0,00001) [313].

Эмпаглифлозин. По данным, полученным в ходе 24-недельного РКИ [317–320], прием эмпаглифлозина как в монотерапии, так и в комбинации с метформином или с метформином и препаратами сульфонилмочевины или же с пиоглитазоном с метформином и без него, позволил добиться снижения уровня HbA_1c, массы тела и САД на 0,7–0,8%, 1,5–2,5 кг и 2,9–4,1 мм рт.ст. соответственно, что значимо отличалось от показателей группы с плацебо. Достигнутые приемом эмпаглифлозина снижение уровня HbA_1c и потеря веса сохранялись также в дополнительном РКИ, продленном до 76-ти недель [321–324].

По результатам сравнения эмпаглифлозина и ситаглипина в качестве средств монотерапии на протяжении 24-х недель, оба препарата снижали уровень HbA_1c в равной степени, но большее снижение концентрации глюкозы крови натощак, массы тела и САД было отмечено при приеме эмпаглифлозина [317]. В качестве дополнительного средства в комбинации с метформином эмпаглифлозин не уступал глимепириду, и на протяжении 104-х недель было зафиксировано меньше случаев гипогликемии [325].

Прием эмпаглифлозина пациентами, получающими базальный инсулин (совместно или без добавочного приема метформина с препаратами сульфонилмочевины или же без них) за 78 недель привел к снижению уровня HbA_1c на 2,0-2,5%, а также к снижению веса на 2,4-4,1 кг по сравнению с приемом плацебо [326]. Дополнение множественных суточных инъекций инсулина эмпаглифлозином в различных дозах (10 мг и 25 мг) и плацебо отразилось на уровне HbA_1c, понизив его в разной степени (−1,18±0,08%, −1,27±0,08%, −0,81±0,08% соответственно), через 52 недели [327]. Также дополнение терапии эмпаглифлозином позволяет снижать дозу вводимого инсулина (на 9-11 МЕ в сутки) и обеспечивает снижение массы тела (от -2,4 до -2,5 кг), не повышая риск развития гипогликемии [327].

По данным 12-недельного РКИ [328], проведенного среди пациентов с СД2, исходные значения САД и ДАД которых находились в пределах 130–159 мм рт. ст. и 80–99 мм рт. ст. соответственно, скорректированная разность средних между исходным значением САД и средним значением САД за 24 часа при сравнении с плацебо составила -4,16 мм рт.ст. (ДИ 95% от −5,50 мм рт.ст. до −2,83 мм рт.ст.), для ДАД данный показатель был равен −1,72 мм рт. ст. (ДИ 95% от −2,51 мм рт. ст. до−0,93 мм рт. ст.), доза получаемого пациентами эмпаглифлозина составляла 25 мг (в обоих случаях P <0,001).
Скорректированная разность среднего снижения уровня HbA_1c, подсчитанная при сравнении эмпаглифлозина с плацебо, была равна −0,68% (ДИ 95% от −0,88% до −0,49%), среди пациентов с рСКФ в пределах от 60 до 90 мл/мин/1,73 м², и −0,42% (ДИ 95% от −0,56% до −0,28%), у пациентов с рСКФ в пределах от 30 до 60 мл/мин/1,73 м² [329]. Наблюдение обеих групп осуществлялось в течение 24-х недель, была отмечена хорошая переносимость терапии [329].

Безопасность и побочные эффекты

Риск развития гипогликемии при приеме ингибиторов SGLT2 невелик, за исключением комбинирования с инсулином или производными сульфонилмочевины [289]. Низкий риск гипогликемии тесно связан со способностью неингибированного SGLT2 (и SGLT1) реабсорбировать все то небольшое количество глюкозы, прошедшей фильтрацию, когда уровень глюкозы в крови понижен, что подчеркивает самолимитирующую природу данного механизма [289]. По сравнению с производным сульфонилмочевины глипизидом,прием дапаглифлозина ассоциирован со значительно меньшим риском гипогликемии (4,2% против 45,8%), что подтверждено результатами РКИ длительностью 104 недели с участием 814 пациентов с СД2 [309]. Как монотерапия канаглифлозином, так и использование его в комбинациях, были сопряжены со сходным риском гипогликемии по сравнению с плацебо, за исключением одновременного приема с производными сульфонилмочевины (относительный риск 1,49, ДИ 95% 1,14–1,95, P = 0,004) [313]. Процент пациентов с зафиксированными случаями гипогликемии во время приема эмпаглифлозина составил менее 1% среди пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии, 1,4-2,4% — при приеме комбинации эмпаглифлозина с метформином или пиоглитазоном, 11,5-16,1% — при сочетании с производными сульфонилмочевины, и 35-58% — в комбинации с инсулином [28, 239, 305].

Прием ингибиторов SGLT2 связан с повышенным риском генитальных инфекций, однако данные относительно увеличения частоты случаев мочеполовых инфекций значительно разнятся [289]. Сравнение дапаглифлозина с препаратами сульфонилмочевины указало на взаимосвязь с повышенным риском как генитальных инфекций, так и инфекций мочевыводящих путей (для дапаглифлозина риск составил 14,8% и 13,5% соответственно, для глипизида — 2,9% и 9,1% соответственно) [309]. При использовании канаглифлозина не было отмечено увеличения риска развития инфекций мочевыводящих путей, тем не менее, риск инфекций половых путей оказался повышен (относительный риск 3,76, ДИ 95% 2,23-6,35, P<0,00001 против плацебо, относительный риск 4,95, ДИ 95% 3,25-7,52, P <0,00001 против активного контроля); при этом наибольший риск развития указанных инфекций был отмечен у женщин, но ни один из зарегистрированных случаев не был тяжелым, и инфекции поддавались простейшим методам лечения [313]. По результатам сводного анализа РКИ [330] генитальные грибковые инфекции наиболее часто развивались в ходе терапии канаглифлозином в дозе 100 мг и 300 мг по сравнению с плацебо; среди женщин частота развития инфекций составила 10,4%, 11,4% и 3,2% соответственно, среди мужчин – 4,2%, 3,7% и 0,6% соответственно. Сходные результаты получены и при сравнении канаглифлозина с активным контролем: 14,7%, 13,9% и 3,1% у женщин, 7,3%, 9,3% и 1,6% у мужчин [330]. Как правило, инфекции протекали в легкой форме и не составляли труда в лечении, но для большинства зарегистрированных случаев отсутствуют заключения лабораторных исследований [330]. Точно так же по результатам одних исследований анализ свойств канаглифлозина обнаруживает взаимосвязь между его приемом и развитием инфекций мочевыводящих путей, однако в других исследованиях эта связь уже не подтверждается, тогда как абсолютно все исследования свидетельствуют о наличии повышенного риска генитальных инфекций [305].

Также прием ингибиторов SGLT2 ассоциирован с некоторым повышением как уровня холестерина ЛПНП, так и ЛПВП; данный эффект может быть более выражен при приеме канаглифлозина, чем других ингибиторов SGLT2 [313, 331]. Результаты различаются относительно риска осмотической полиурии и гиповолемии [289, 332]. По данным мета-анализа [313], риск различных побочных эффектов, опосредованных осмотическим диурезом, возрастает при использовании канаглифлозина по сравнению с плацебо (относительный риск 3,93, ДИ 95% 2,25–6,86, P<0,00001) или с активным контролем (относительный риск 2,57, ДИ 95% 1,26-5,25, P=0,009), тогда как объем-зависимые эффекты были сходными во всех исследуемых группах. В рамках 12-недельного РКИ [333] у пациентов, принимавших канаглифлозин в дозе 300 мг, было отмечено уменьшение объема плазмы в первую неделю исследования (−5,4% против 4,3% в группе плацебо, P=0,02) в сочетании с увеличением объема мочи, к 12-ой неделе оба эффекта затухали. Сводный анализ данных более 11000 пациентов с СД2 [334] не выявил зависимости между приемом канаглифлозина и частотой развития реакций, вызванных уменьшением внутрисосудистого объема, однако наиболее часто подобные эффекты были характерны для пациентов старше 75 лет, принимавших канаглифлозин в дозе 25 мг, а также для пациентов, терапия которых предусматривала прием петлевых диуретиков в сочетании с канаглифлозином в дозе 10 мг.

Ингибиторы SGLT2, особенно канаглифлозин, могут вызывать такие побочные эффекты, как повышение риска переломов. Результаты РКИ [335] дапаглифлозина показали отсутствие влияния на маркеры формирования и резорбции костей, а также на минеральную плотность костей после 50 недель терапии больных СД2 (как у мужчин, так и у женщин после менопаузы) с неадекватным контролем заболевания метформином [334, 335]. Однако в некоторых иследованиях было показано влияние канаглифлозина на содержание кальция в моче и на содержание фосфатов и 1,25-дигидроксивитамина D в плазме крови [336]. В 26-недельном РКИ [336] (продленным до 78 недель), включавшем 716 больных СД2 возрастом 55-80 лет, прием канаглифлозина вызывал снижение общей минеральной плотности тазовых костей на протяжении 104 недель (изменения по разнице от плацебо −0,9% и −1,2% для 100 мг и 300 мг канаглифлозина соответственно), но этот эффект не наблюдался в других костях. В анализе объединенных данных восьми исследований (n=5867) была отмечена схожая частота переломов как при приеме канаглифлозина (1,7%), так и без него (1,5%) (ОР 1,09, ДИ 95% 0,71–1,66) [337]. Отдельный анализ результатов исследования CANVAS (n=4327) показал такие побочные эффекты канаглифлозина, как значительное повышение частоты переломов при приеме (4,0%) по сравнению с плацебо (2,6%; ОР 1,51, ДИ 95% 1,04–2,19) и учащение падений [337]. Однако пациенты в CANVAS были старше, чем в других аналогичных исследованиях (62,4±8,0 лет против 57,6±9,8 лет), имели повышенный риск заболеваний сердечно-сосудистой системы, более низкую исходную рСКФ и более часто принимали диуретики [337]. Также описано несколько случаев эугликемического и гипергликемического диабетического кетоацидоза при приеме ингибиторов SGLT2 больными СД2 [338-341]. Распространенноть диабетического кетоацидоза при приеме канаглифлозина среди 17596 пациентов, участвовавших в рандомизированных исследованиях (n=12), составила 0,07% [341]. Многие из больных СД2, у которых развился кетоацидоз, находились на лечении инсулином и во время развития кетоацидоза принимали пониженную дозу инсулина, останавливали его прием или же страдали каким-либо присоединившимся заболеванием, которое могло повысить потребность тканей в глюкозе [342]. Дефицит инсулина приводил к активации липолиза и превращению избытка жирных кислот в кетоновые тела, однако гипергликемия, связанная с приемом ингибиторов SGLT2, была средней выраженности, возможно, благодаря тому, что они снижают уровень глюкозы в крови [338, 339, 342]. Поэтому пациентам, проходящим лечение инсулином и ведущим самомониторинг гликемии, не следует прекращать прием инсулина, когда они обнаруживают снижение гликемии после приема ингибиторов SGLT2. Терапия этими препаратами может улучшить контроль гликемии, но не устраняет потребность в инсулине.

Анализ объединенных данных II и III фаз испытаний подтвердил положительные эффекты дапаглифлозина относительно сердечно-сосудистых заболеваний [65]. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, принимавших ингибиторы SGLT2, были изучены в нескольких РКИ. В исследовании, проведенном с участием 7200 больных СД2 с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, частота наступления составной конечной точки из нефатального ИМ, нефатального инсульта и смерти от сердечно-сосудистых осложнений при приеме эмпаглифлозина (в дополнение к стандартной терапии) была ниже по сравнению с плацебо (ОР 0,86, ДИ 95%, 0,74-0,99, P=0,04 для сравнения по превосходству) [343]. Прием эмпаглифлозина снижал риск смерти от сердечно-сосудистых (ОР 0,62, ДИ 95%, 0,49–0,77, P<0,001) и любых других причин (ОР 0,68, ДИ 95%, 0,57–0,82, P<0,001), а также госпитализации из-за сердечной недостаточности (ОР 0,65, 95% CI, 0,50–0,85, P=0,002) [343]. Анализ подгрупп показал гетерогенность первичного результата; положительный эффект эмпаглифлозина был более выражен среди азиатской популяции, у пациентов с ИМТ<30 кг/м² и уровнем HbA_1c<8,5%, а также у пациентов без нефропатии и у пациентов, не находившихся на лечении инсулином [343]. С интересом ожидаются результаты других исследований влияния дапаглифлозина и канаглифлозина на сердечно-осудистые заболевания.

источник: medach.pro