Производные тиазолидона включают пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон. Троглитазон был включен в практику в 1997 году и и был вскоре выведен из применения из-за гепатотоксичности [28]. Розиглитазон и пиоглитазон были введены в 1999-м. Использование розиглитазона было прекращено в Европе и ограничено в США после сообщений о связи его применения с риском сердечно-сосудистых заболеваний; FDA в 2013-м усилила ограничения. Пиоглитазон был снят с продажи в 2011 в некоторых европейских странах и ожидает рассмотрения на предмет возможного риска рака мочевого пузыря.

Механизм действия

Тиазолидиндионы являются агонистами рецептора-активатора пролиферации пероксисом γ (PPAR-γ) — ядерного рецептора, высоко экспрессирующегося в жировой ткани, и в меньшей степени в мышцах, печени, β-клетках, эндотелии сосудов и макрофагах [37, 104]. Активация PPAR-γ изменяет экспрессию генов, приводя к адипогенезу, повышая чувствительность к инсулину и поступление глюкозы в ткани, подавляет воспаление и изменяет энергетический баланс [104, 105]. Дифференцировка преадипоцитов в новые малые инсулин-чувствительные адипоциты под воздействием активации PPAR-γ снижает уровень циркулирующих жирных кислот, что уменьшает эктопическое отложение липидов в скелетных мышцах и печени, а также изменяет баланс цикла Рендла (глюкоза-жирные кислоты) в сторону утилизации глюкозы путем ограничения доступности свободных жирных кислот как источника энергии для печеночного глюконеогенеза [28].

Фармакокинетика

Тиазолидиндионы достигают пиковой концентрации в плазме в течение 1-2 часов [37]. В крови тиазолидиндионы почти полностью связываются с белками плазмы, но их концентрация оказывается недостаточной для того, чтобы влиять на другие препараты, также связывающиеся с белками плазмы [37]. Пиоглитазон метаболизируется цитохромами P450 2C8 (CYP2C8) и CYP3A4 в малоактивные метаболиты, которые экскретируются с желчью, тогда как розиглитазон проходит биотрансформацию при участии CYP2C9 и CYP2C8, образуя малоактивные метаболиты, выводящиеся с мочой [37, 106]. Рифампицин повышает экспрессию CYP3A4, приводя к снижению уровней пиоглитазона и розиглитазона, в то время как фибрат гемфиброзил (гиполипидемический препарат) ингибирует CYP2C8, приводя к накоплению пиоглитазона и розиглитазона [106].

Фармакодинамика

Максимальные дозы тиазолидиндонов в монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины или инсулином могут снижать HbA1c до 0,7-1,6% [104, 107]. В РКИ [108] пациенты с СД2, получавшие метформин (n= 630, средний возраст ~56 лет, средняя продолжительность диабета ~5,5 года, среднее значение HbA_1c 8,5-8,7%) были случайным образом разделены на группы, получавшие в качестве дополнительной терапии пиоглитазон или гликлазид. После 2 лет испытания изменения HbA_1c были сходжими в обеих комбинациях (−0,89% с пиоглитазоном и −0,77% с гликлазидом, P=0,2 для различий между группами), в то время как пиоглитазон приводил к большему снижению уровня ГПН (−1,8 ммоль/л против −1,1 ммоль/л, P<0,001) [108].

В другом РКИ пациенты с СД2, получавшие производные сульфонилмочевины (n=639, средний возраст ~60 лет,средняя продолжительность СД2 ~7 лет, средний уровень HbA_1c=8,8%) были случайно распределены на группы с пиоглитазоном и метформином в качестве дополнительной терапии. После 2 лет наблюдались сходные изменения HbA_1c (−1,03% с пиоглитазоном против −1,16%с гликлазидом, P=0,17 для разницы между группами); снижение уровня глюкозы натощак также было одинаковым в двух группах (около ~2 ммоль/л) [108]. Гипогликемический эффект тиазолидиндонов развивается постепенно, достигая максимума через 2-3 месяца [37]. Исследование ADOPT [15], в котором 4360 пациентов с СД2 (средний возраст 56-58 лет, исходный уровень HbA_1c 7,4%, у большинства продолжительность СД2 <2 лет) получали глибурид, метформин или розиглитазон, показало, что розиглитазон оказывает более длительный эффект в плане улучшения контроля гликемии (оцениваемый по HbA_1c и ГПН), чем метформин или глибурид на протяжении 5 лет. Гипогликемическая эффективность тиазолидиндионов, как правило, постепенно возрастает на протяжении нескольких недель, сильно варьирует между пациентами, но какие-либо определенные предикторы, которые бы позволили заранее определить ответ на терапию, на данный момент неизвестны.

Безопасность и побочные эффекты

Тиазолидиндионы не влияют на риск гипогликемии как в монотерапии, так и в комбинации с метформином. Отеки (часто определяемые как быстрый набор веса) обнаруживаются у 4-6% пациентов, получавших тиазолидиндионы [104]; наблюдаемая задержка жидкости является результатом почечной реабсорбции натрия, вызванная повышением экспрессии натриевых каналов в эпителии собирательных трубочек [28]. Прием тиазолидиндионов сопровождается набором 2-3 кг веса на каждый 1% снижения HbA_1c, даже при комбинации с метформином и инсулином [104]. Набор веса обычно происходит за счет подкожной жировой клетчатки, в то время как содержание висцерального жира уменьшается или не изменяется [104, 109]. В исследовании ADOPT [15] набор веса при приеме пиоглитазона на протяжении 5 лет был больше, чем при приеме глибенкламида (глибурида; разница между препаратами 2,5 кг, ДИ 95% 2,0-3,1 кг, P <0,001), в то время как не наблюдалось разницы в окружности талии (разница между видами лечения 0,77 см, 95% CI от −0,21 до1,76 см, P = 0,12). Результаты РКИ и наблюдений показали, что по сравнению с контрольными группами долговременное лечение тиазолидиндионами уменьшает плотность костной ткани и удваивает риск переломов у пациентов с СД2, особенно у женщин [110]. В исследовании ACCORD [111] женщины, получавшие тиазолидиндионы имели в 2 раза более высокий риск неспинальных переломов по сравнению с теми, кто не принимал тиазолидиндионы. Мета-анализ РКИ показал, что по сравнению с метформином, производными сульфонилмочевины или плацебо, тиазолидиндионы снижали минеральную плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника (разница −1,1%, ДИ 95% от −1,6% до −0,7%, P <0,0001), в бедре (−1,0%, ДИ 95% от −1,4% до −0,6%, P <0,0001), предплечье (−0,9%, ДИ 95% от −1,6% до −0,3%, P = 0,007) и в шейке бедра (−0,7% ДИ, 95% от −1,4% до 0,0%, P = 0,06), в некоторых исследованиях эффекты сохранялись на протяжении года после прекращения приема препарата [112].

Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы была оценена в противоречивом мета-анализе, который показал повышенный риск неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода у пациентов, принимающих розиглитазон в сравнении с контролем без розиглитазона, что привело к изъятию препарата из продажи в Европе и ограничению использования в США [65, 113]. Однако, когда FDA провело повторную оценку данных исследования RECORD, не было обнаружено никаких значительных рисков сердечно-сосудистых осложнений [65, 114].

Пиоглитазон является лигандом PPAR-α (также, как и PPAR-γ), и считается, что, действуя через PPAR-α, он снижает риск сердечнососудистых заболеваний путем повышения уровня холестерина ЛПВП в плазме крови, уменьшения уровня триглицеридов и малых плотных частиц ЛПНП в плазме крови с увеличением синтеза больших, более плавучих частиц [115]. Тиазолидиндионы могут также оказывать положительное влияние на артериальное давление и функцию эндотелия [65], но по сравнению с пиоглитазоном, розиглитазон может повышать уровень триглицеридов и холестерина ЛПНП в плазме крови [65].

В исследовании PROACTIVE [32] применение пиоглитазона ассоциировалось с количественным, но незначительным снижением комбинированной конечной точки из смертности от всех причин, частоты нефатального инфаркта миокарда, инсульта, острого коронарного синдрома, эндоваскулярного или хирургического вмешательства на артериях ног или коронарных артериях и ампутацией выше лодыжки (ОР 0,90, ДИ 95% 0,80-1,02, P=0,095). Однако пиоглитазон значительно снижал вероятность наступления вторичной конечной точки, скомбинированной из смертности от всех причин, нефатального инфаркта миокарда и инсульта (ОР 0,84, ДИ 95% 0,72-0,98, P=0,027) [32]. Кроме того, пиоглитазон снижал риск последующего инфаркта миокарда и повторного инсульта на 16% и 47% соответственно [65, 116, 117].

Тем не менее, в исследовании PROACTIVE риск остановки сердца был выше в группе с приемом пиоглитазона по сравнению с плацебо, хотя этот риск не был связан с повышенной смертностью [65].Однако, пиоглитазон и розиглитазон могли вызывать хроническую сердечную недостаточность у пациентов, кто уже имел диастолическую дисфункцию из-за склонности к отекам [65]. Влияние розиглитазона на заболевания коронарных артерий пока не ясно, но пиоглитазон может оказывать благоприятный эффект [65, 118-122].

источник: medach.pro