Производные сульфонилмочевины рассматривались в качестве замены сульфаниламидам после сообщений о том, что последние могут стать причиной развития гипогликемии [37, 66]. Среди производных сульфонилмочевины можно выделить два поколения: к препаратам первого поколения относятся толбутамид и хлорпропамид, второе поколение представляют глибенкламид (глибурид), гликлазид, глипизид и глимепирид [37]; препараты второго поколения более эффективны, что позволяет достичь терапевтического эффекта при меньших дозах.
Механизм действия
Производные сульфонилмочевины воздействуют непосредственно на β-клетки поджелудочной железы, связываясь с цитозольным участком АТФ-связанной кассеты белка 8 подсемейства С (также данный белок известен как рецептор сульфонилмочевины типа 1 (SUR1)), который является частью АТФ-чувствительного калиевого канала Kir6.2 [37, 67]. Связывание рецептора приводит к закрытию данного канала, задержке оттока ионов калия и деполяризации плазматической мембраны. В результате открываются локальные потенциал-зависимые кальциевые каналы, повышающийся входящий ток ионов кальция активирует кальций-зависимые сигнальные белки, приводя к экзоцитозу инсулина. Исследования in vitro указывают на то, что постоянное воздействие производных сульфонилмочевины в течение нескольких дней может вызвать десенсибилизацию β-клеток, следствием которой является снижение секреции инсулина под действием препаратов. Тем не менее, по результатам исследований среди пациентов с диагнозом СД2, достигнутое с помощью приема глибенкламида 25% повышение дневной секреции инсулина сохранялось в течение 6-10 недель, однако эффективность обычно ухудшается по прошествии 6-12 месяцев с момента начала терапии [68].
Фармакокинетика
Производные сульфонилмочевины крайне разнообразны по своим фармакокинетическим свойствам [37, 68-70] (см. в разделе доп. информации S1 (таблица)). Они обладают высокой биодоступностью и достигают максимальной концентрации в плазме крови в течение 1,5-4,0 часов [68]. В различной степени (в зависимости от препарата) метаболизируются в печени с образованием ряда активных и неактивных метаболитов, которые выводятся вместе с неметаболизированным препаратом в составе желчи и мочи; поэтому их необходимо назначать с осторожностью пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью [37]. Период полувыведения среди представителей производных сульфонилмочевины варьирует: для одних он составляет менее 10 часов, тогда как для других — 24 часа и более. В случае образования активных метаболитов (в качестве примера таких препаратов можно привести глимепирид, глибенкламид и хлорпропамид) проявления терапевтических эффектов препаратов сохраняются на протяжении куда более длительного времени, чем можно предположить, исходя из периода полувыведения [68]. Как правило, пациентам с ХБП 3-4 стадий или тем, кто проходит процедуру диализа, избегают назначать производные сульфонилмочевины первого поколения, при этом гликлазид и глипизид вполне применимы и без существенной корректировки дозы [71–73]. Глимепирид может рассматриваться как препарат выбора для пациентов с ХБП (но не для получающих диализную терапию) при условии назначения низкой начальной дозы и аккуратного ее увеличения [71, 73].
Более 90% производных сульфонилмочевины связываются в кровеносном русле с белками плазмы, что может стать причиной их конкуренции с другими лекарственными соединениями, как, например, салицилаты, сульфаниламиды и варфарин [37, 68]. Также некоторые препараты способны потенцировать гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, препятствуя их метаболизму в печени (например, некоторые противогрибковые средства и ингибиторы МАО), вытесняя их из связи с белками плазмы (например, кумарины, НПВС, сульфаниламиды) или задерживая их экскрецию (пробенецид). Но есть и препараты-антагонисты, среди которых можно назвать диазоксид и другие активаторы К+-АТФ-каналов [37]. Препараты вроде рифампицина, индуцирующие метаболизм производных сульфонилмочевины, также ингибируют гипогликемическое действие препаратов данной группы [37].
Модифицированные препараты сульфонилмочевины приобретают такие характеристики, как ускоренное наступление эффекта (например, мелкодисперсная форма глибенкламида) или пролонгированное действие (глипизид замедленного действия, гликлазид с модифицированным высвобождением), сохраняя при этом достаточную эффективность в плане снижения уровня глюкозы [37, 74-76].
Фармакодинамика
Препараты сульфонилмочевины, используемые в рамках монотерапии, ведут к снижению уровня ГПН на 2-4 ммоль/л и показателя HbA1c на 1-2% [28, 37, 68, 70]. Однако частота неэффективности применения производных сульфонилмочевины в качестве препаратов монотерапии выше, чем у метформина или розиглитазона [15]. Производные сульфонилмочевины могут претендовать на роль препаратов первой линии у пациентов с непереносимостью метформина, а также могут назначаться в комбинации с большинством других гипогликемических препаратов, за исключением меглитинидов, имеющих сходный механизм действия [28, 37]. Объем и продолжительность реакции организма на препараты сульфонилмочевины положительно коррелируют с функциональным резервом β-клеток [37].
Безопасность и побочные эффекты
Основными побочными эффектами, связанными с приемом производных сульфонилмочевины, являются гипогликемия и увеличение массы тела. Начальная прибавка веса составляет около 1-4 кг, через 6 месяцев после начала приема препарата вес, как правило, стабилизируется [28]. Предполагается, что увеличение веса связано с анаболическим эффектом, являющимся следствием подъема уровня инсулина и снижения глюкозурии [27, 28, 56].
У 20-40% пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины, выявляется гипогликемия, тяжелые случаи гипогликемии (требующие вмешательства врачей) имели место у 1-7% пациентов [28, 37, 77] в зависимости от популяции, границ определения гипогликемии, а также типа и фармакокинетики принимаемых препаратов [74]. По результатам исследования, охватывавшего 6 центров специализированной медицинской помощи Великобритании, количество случаев обращения пациентов по поводу гипогликемии составило 39% (ДИ = 95%, 30-49%), равно как и среди пациентов с диагнозом СД2, получавших инсулинотерапию в течение не более 2 лет [77]. Частота обращения пациентов с тяжелой гипогликемией составила 7% (ДИ = 95%, 3-13%) [77]. С помощью постоянного контроля глюкозы (CGM) было установлено, что у 22% пациентов (ДИ = 95%, 15-31%) уровень глюкозы в интерстициальной жидкости, по крайней мере единожды, опускался до значений ниже 2,2 ммоль/л [77]. Сходный результат получен также по итогу постоянного мониторинга глюкозы среди пациентов с СД2, принимающих инсулин сроком <2 лет [77]. Кроме того, с риском развития гипогликемии особенно связан прием препаратов сульфонилмочевины пролонгированного действия, что подкреплено результатами исследований [28, 37]. Пожилые пациенты, проживающие одни, без посторонней помощи, пациенты с почечной/печеночной недостаточностью, а также постоянно управляющие транспортными средствами должны проявлять предельную осторожность при приеме производных сульфонилмочевины, как и врачи, назначающие эти препараты данной категории людей [28, 37]. Пациентов, получающих препараты сульфонилмочевины, необходимо непременно консультировать и учить самостоятельному контролю уровня глюкозы; результаты РКИ [78], проведенного среди пациентов, принимавших гликлазид с модифицированным высвобождением, говорят о том, что контроль уровня глюкозы в крови снижает риск как симптоматической гипогликемии, так и повышения уровня HbA1c, в сравнении с отсутствием мониторинга.
Данные о безопасности производных сульфонилмочевины, касаемые воздействия на сердечно-сосудистую систему, неоднозначны. Предположение о том, что прием толбутамида повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, высказанное еще в 1970-е годы членами университетской группы в рамках диабетической программы [79], повлекло за собой множество исследований, по большей части ретроспективных исследований баз данных, опираясь на которые можно предположить, что препараты сульфонилмочевины (в частности, глибенкламид) уступают метформину в безопасности касательно развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2 [65]. Однако, по результатам таких РКИ, как UKPDS, ADVANCE и ACCORD, среди пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины, не было выявлено повышения смертности или заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями [65]. Возможно, определить безопасность данных препаратов для сердечно-сосудистой системы позволит проходящее на момент публикации исследование CAROLINA [80], цель которого заключается в сравнительном анализе линаглиптина и глимепирида у пациентов с СД2.
источник: medach.pro