Натеглинид и репаглинид являются двумя основными меглитинидами (или глинидами). Этот класс получил своё название от меглитинидной части глибенкламида, которая стимулирует высвобождение инсулина независимо от сульфонильной части [26, 28, 81].
Механизм действия
Меглитиниды связываются с бензамидным сайт SUR1 β-клеток. Этот сайт отделен от сульфонил-связывающего участка, но связывание меглитинидов имеет эффект, аналогичный связыванию производных сульфонилмочевины с субъединицей Kir6.2 калиевых каналов (Рис. 3) [37]. Относительно быстрое начало и короткая продолжительность действия меглитинидов больше подходит для применения их в качестве агентов, снижающих прандиальный уровень глюкозы [37].
Фармакокинетика
Репаглинид абсорбируется почти полностью, достигая пиковой концентрации в плазме через час после приема.Он связывается с белками крови и быстро метаболизируется в печени (преимущественно цитохромом P450 3A4 (CYP3A4)), с образованием неактивных метаболитов, которые секретируются с желчью. Период полувыведения из плазмы находится в пределах одного часа [37, 82, 83], делая препарат подходящим для пациентов с нарушением функции почек. При приеме за 15 минут до еды репаглинид вызывает выраженную секрецию инсулина на протяжении 4-6 часов [37]. Биодоступность препарата не зависит от приема пищи. Концентрация репаглинида увеличивается при применении с ингибиторами цитохрома CYP3A4 (такими как кетоконазол, антибиотики, стероиды и циклоспорины) и снижается при приеме вместе с индукторами фермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин и барбитураты) [83, 84].
Действие натеглинида наступает немного быстрее и длится короче (3-5 ч), чем у репаглинида, но он также связывается с белками крови и метаболизируется ферментом CYP3A4 с образованием метаболитов, экскретирующихся преимущественно с мочой [37, 83].
Фармакодинамика
Репаглинид (0,5-4,0 мг) или натеглинид (60-180 мг) при приеме до еды дозозависимо повышают уровень инсулина и снижают ГПН и постпрандиальную гипергликемию [17]. Меглитиниды хорошо подходят для пациентов с нерегулярным приемом пищи и для пожилых пациентов с высоким риском гипогликемии [37]. Хотя меглитиниды могут применяться в качестве монотерапии, обычно они назначаются в комбинации с метформином, тиазолидиндионами или инсулином. Результаты РКИ показали, что при использовании меглитинидов в качестве монотерапии или дополнительной терапии к метформину происходит аналогичное или немного меньшее снижение уровня HbA1c по сравнению с применением производных сульфонилмочевины [17, 83]. Репаглинид может эффективно применяться вместе с базальным и двухфазным инсулином [85, 86]. Было проведено РКИ, в котором пациентам без ожирения, но с большим стажем СД2 (n=102) на протяжении 12 месяцев была случайным образом назначена терапия комбинацией двухфазного инсулина аспарт 30/70 (30% растворимого инсулина аспарт и 70% инсулина аспарт средней длительности действия) с репаглинидом или метформином, и оттитрована дозировка по достижению уровня HbA1c<6,5%. К концу лечения снижение уровня HbA1c было одинаковым в обеих группах (исходный уровень HbA1c против уровня к концу исследования 8,15±1,32 против 6,72±0,66% с метформином и 8,07±1,49% против 6,90±0,68% с репаглинидом, P=0,2 для разницы между группами) [86]. В сравнительном РКИ [87] со 150 пациентами, не получавших до этого лечения, была случайным образом назначена терапия репаглинидом (0,5 мг на прием пищи, максимальная доза 4 мг на прием пищи) или натеглинидом (от 60 до 120 мг на 1 прием пищи) на протяжении 16 недель. В результате снижение уровня HbA1c от исходного среднего значения 8,9% при использовании репаглинида было более выражено, чем при приеме натеглинида (-1,57% против -1,04%, P = 0,002). Репаглинид также вызывал большее снижение уровня ГПН, чем натеглинид (-57 мг/дл против -18 мг/дл, P<0,001) [87].
Безопасность и побочные эффекты
Результаты исследований с репаглинидом и натеглинидом показывают различную частоту гипогликемии и меньшую потерю веса, чем при применении производных сульфонилмочевины [83, 88-92]. В сравнительном РКИ было показано, что гипогликемия (уровень глюкозы в крови <50 мг/дл) была сильней связана с приемом репаглинида. нежели натеглинида (7% против 0%). В группе с приемом репаглинида также наблюдалась большая потеря веса (1,8 кг против 0,7 кг) [87]. В качестве дополнительной терапии к двухфазному инсулину репаглинид и метформин вызывали одинаковую частоту гипогликемии, однако метформин сильнее останавливал набор веса (разница в средней массе тела = -2,51 кг, ДИ 95% от -4,07 кг до -0,95 кг) [86]. Меглитиниды могут связываться с рецепторами сульфонилмочевины двух вариантов сплайсинга — SUR2A и SUR2B, экспрессирующихся в тканях сердечно-сосудистой системы [83, 93]. В большом РКИ NAVIGATOR [94] натеглинид не изменял сердечно-сосудистый исход у людей с ослабленной толерантностью к глюкозе, с высоким риском или уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями. Связи между приемом репаглинида и сердечно-сосудистыми заболеваниями или их риском обнаружено не было [65, 83, 95].
источник: medach.pro