Акарбоза была первым ИАГ, введенным в практику в 1990-х, после этого в некоторых странах вошли в применение миглитол и воглибоза. ИАГ широко используются в азиатских странах, где преобладает диета с высоким содержанием сложных углеводов [37].

Механизм действия

ИАГ конкурентно ингибируют фермент α-глюкозидазу в щеточной каемке энтероцитов,выстилающих ворсинки кишечника, предотвращая таким образом расщепление олигосахаридов и дисахаридов на моносахариды [37, 96]. Это замедляет усвоение углеводов и сдвигает их абсорбцию дистальней по кишечному тракту, предотвращая таким образом резкие колебания уровня глюкозы в крови и снижая прандиальный уровень инсулина [37]. Лечение ИАГ также может повышать постпрандиальную секрецию ГПП-1 и снижать секрецию глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) по сравнению с контрольными значениями [97, 98]. Аффинитет ИАГ варьирует в зависимости от различных α-глюкозидаз, приводя к специфичными профилям активности (например, акарбоза имеет большее сродство к глюкоамилазе, чем к другим глюкозидазам, в то время как миглитол наиболее сильно подавляет сукразу) [37].

Фармакокинетика

Акарбоза разрушается амилазами и бактериями в тонком кишечнике; <2% неизмененного препарата абсорбируется (наряду с некоторыми другими продуктами ферментативного разрушения). После всасывания акарбоза выводится по большей части с мочой в пределах 24 ч [37]. Миглитол абсорбируется практически полностью и неизмененным выводится через почки [37].

Фармакодинамика

Обычно лечение ИАГ вызывает снижение уровня HbA_1c на ~0,5%, по большей части, благодаря снижению постпрандиальной гликемии, что, в свою очередь, зависит от содержания сложных углеводов в рационе [28]. В РКИ по дизайну не меньшей эффективности [99] в Китае (n=784) у пациентов с впервые диагностированными СД2 и средним уровнем HbA_1c=7,5% применение акарбозы вызывало эффекты, аналогичные метформину (-1,1%, разница в пределах групп 0,01%, ДИ 95% от -0,12% до 0,14%). Однако у пациентов с впервые диагностированным СД2 (n=96, средний исходный уровень HbA_1c ~8%) [100] производное сульфонилмочевины толбутамид вызывал большее снижение уровня HbA_1c, чем акарбоза (-1,8% против -1,1%; разность средних 0,6%, ДИ 95%, 0,2-1,0%). Толбутамид также имел более выраженное влияние на ГПН чем акарбоза, в то время как их эффекты на постпрандиальный уровень глюкозы были аналогичны [100].

Безопасность и побочные эффекты

Обычно при приеме ИАГ наблюдаются побочные эффекты со стороны ЖКТ (метеоризм, дискомфорт и диарея), что может привести к остановке лечения. Гипогликемия встречается редко. ИАГ не влияют на вес и не имеют клинически значимых взаимодействий с другими препаратами. Результаты РКИ STOP–NIDDM показали что акарбоза снижает риск развития СД2, замедляет наступление гипертензии и уменьшает микроваскулярные нарушения на 49% по сравнению с плацебо, однако общее количество случаев было слишком маленьким (n=47), чтобы делать твердые выводы [65, 101, 102]. На данный момент проводится большое РКИ [103], оценивающее влияние акарбозы на сердечно-сосудистые заболевания.

Рисунок 3 | Производные сульфонилмочевины, меглитиниды и агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) действуют на β-клетки поджелудочной железы, увеличивая секрецию инсулина в ответ на прием пищи.
Эти соединения связываются с цитоплазматической поверхностью рецептора сульфонилмочевины-1 (SUR1), который является субъединицей АТФ-зависимого К канала К6.2. Связывание производных сульфонилмочевины или меглитинидов закрывает канал на К6.2, останавливая выход К и таким образом вызывая деполяризацию мембраны. Это приводит к открытию потенциал-зависимых кальциевых каналов, повышая вход кальция и активируя кальций-зависимые сигнальные белки, контролирующие экзоцитоз инсулина. аГПП-1 повышают секрецию инсулина в ответ на поступление нутриентов преимущественно через цАМФ–EPAC2-опосредованную потенциацию экзоцитоза гранул.
ДАГ — диацилглицерол; EPAC2 (RAPGEF4), фактор обмена нуклеотида гуанина Rap (GEF) 4; GLUT, изоформа транспортера глюкозы; IP3, инозитол-1,4,5-трифосфат; Rap1, белок 1 семейства Ras; PKA, протеинкиназа A; PKC, протеинкиназа C; PLC, фосфолипаза C.

источник: medach.pro