Доступные на данный момент ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, видаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин) [123] запатентованы для монотерапии, двойной, тройной терапии и в комбинации с инсулином, но есть некоторые различия в лицензировании между отдельными препаратами. Кроме того, в Японии зарегистрированы ингибиторы ДПП-4 для приема 1 раз в неделю (омариглиптин и трелаглиптин) [124, 125].

Механизм действия

Действие ингибиторов ДПП-4 приводит к увеличению уровня инкретинов в кровотоке, особенно ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Эффекты инкретинов как кишечных факторов заключаются в повышении секреции инсулина на 50-70% в ответ на прием пищи у здоровых индивидов [126, 127]; этот эффект может быть ослаблен у больных СД2.

ГИП секретируется К-клетками двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника в ответ на поступление углеводов и жиров [128, 130]. Кроме инкретинового эффекта, ГИП снижает секрецию соляной кислоты в желудке и принимает участие в адипогенезе и возможно, в пролиферации β-клеток [128,130-133]. ГПП-1 секретируется L-клетками преимущественно в дистальной части подвздошной кишки и толстом кишечнике [128, 130] и отвечает за основную часть инкретиновых эффектов [128,134]. Кроме того, ГПП-1 вызывает снижение секреции глюкагона и имеет экстрапанкреатическое действие — усиливает ощущение сытости и замедляет опорожнение желудка (смотрите дополнительную информацию S2 (вставка)) [127,134,137-139]. ГИП и ГПП-1 быстро разрушаются ДПП-4 [источник 128], которая отщепляет N-концевой дипептид с аланином (как у инкретинов) или пролином в положении N2 [источник 130].

ДПП-4 находятся в кровотоке в виде свободной и прикрепленной к эндотелию формах [130, 140] и широко экспрессируется в тканях человека, включая кишечник и портальную систему [130]. ГПП-1 и ГИП обычно инактивируются почти сразу же после секреции и имеют период полураспада <2 и 5-7 минут соответственно [18, 130, 141, 142]. По сравнению с плацебо, ингибирование ДПП-4 приводит к повышению постпрандиального уровня активного ГПП-1 в 2-3 раза [143, 144]. В отличие от агонистов рецепторов ГПП-1 (аГПП-1), эффект которых эквивалентен более чем 10-кратному увеличению уровня ГПП-1, ингибиторы ДПП-4 не задерживают опорожнение желудка, не повышают чувство сытости и не вызывают снижение веса, но позволяют избежать тошноты и рвоты [145, 146].

Фармакокинетика

Доступные на данный момент ингибиторы ДПП-4 способны вызывать снижение активности ДПП-4 на 77-99% и они подходят для приема один раз в сутки, за исключением видаглиптина (2 раза в день) и омариглиптина и трелаглиптина (1 раз в неделю). Они выводятся преимущественно с мочой, кроме линаглиптина, который не требует коррекции дозы у пациентов с ХБП (смотрите дополнительную информацию S3 (таблица)) [123, 147-151]. Ингибиторы ДПП-4 не взаимодействуют или слабо взаимодействуют с другими гипогликемическими препаратами, обычно используемыми пациентами с СД2 [123, 152], возможно, из-за того, что ингибиторы ДПП-4 не являются ни индукторами, ни ингибиторами ферментов печени и незначительно связываются с белками плазмы [152]. Однако саксаглиптин биотрансформируется в активные метаболиты при участии CYP3A4 и CYP3A5 [источники 123,152].

Фармакодинамика

В среднем, ингибиторы ДПП-4 снижают постпрандиальный подъем уровня глюкозы на ~3 ммоль/л и ГПН на ~1,0-1,5 ммоль/л [28, 123]. В мета-анализе [153] была изучена эффективность ингибиторов ДПП-4 как в монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии к другим препаратам для орального применения, включая плацебо-контролируемые РКИ и РКИ с активным контролем (n=98 испытаний, 24163 пациентов) на протяжении 12-54 недель с ≥30 пациентов в каждой исследуемой группе. Средний возраст пациентов во всех, кроме двух исследований, был 52-60 лет; 88 из 98 включенных исследований были двойными слепыми и 10 были открытыми [153]. Результаты показали что ингибиторы ДПП-4 снижают уровень HbA_1c на -0,77% ( ДИ 95% от -0,82% до -0,72%) от среднего исходного уровня 8,05% [153]. В 18 РКИ, с продолжительностью 52-54 недели, ингибиторы ДПП-4 снижали HbA_1c на -0,84% ( ДИ 95% от -0,99% до -0,68%, P<0,0001), в то время как в 26 РКИ, продолжительностью 12-18 недель, наблюдалось снижение HbA_1c на -0,68% (ДИ 95% от -0,75% до -0,61%, P <0,0001) [153]. Снижение уровней HbA_1c было очень близким внутри класса препаратов, но результаты прямых сравнительных исследований ограничены. В этом мета-анализе снижение уровня HbA_1c при применение ингибиторы ДПП-4 было следующим:

• видаглиптин 50 мг (n=26, возраст 56,3 года, исходный уровень HbA_1c 8,06%) -0,88% (ДИ 95% от -1,00% до -0,75%, P<0,0001);
• ситаглиптин 100 мг (n=37, возраст 55.2 года, исходный уровень HbA_1c 8,05%) -0.79% (ДИ 95% от -0,87% до -0,71%, P<0,0001);
• саксаглиптин 5 мг (n=13, возраст 55,4 года, исходный уровень HbA_1c 8,01%) -0,70% (ДИ 95% от -0,79% до -0,62%, P<0,0001);
• линаглиптин 5 мг (n=13, возраст 59.0 лет, исходный уровень HbA_1c 8,05%) -0,55% (ДИ 95% от -0,65% до -0,45%, P<0,0001);
• алоглиптин 25 мг (n=11, возраст 55.2 года, исходный уровень HbA_1c 8,14%) -0,76% (ДИ 95% от -0,86% до -0,66%, P<0,0001) [153].

Снижение уровня HbA_1c было более выраженным у пациентов с исходным уровнем HbA_1c >9,0%, по сравнению с HbA_1c ≤9,0% [153]. В РКИ с исходными значениями HbA_1c <7,5% (n=8, возраст 57,4 года, исходный уровень HbA1c 7,32%) наблюдалось снижение HbA_1c на -0,63% (ДИ=95% от -0,78% до -0,48%, P <0,0001); для исходных значений HbA_1c 7,5-8,0% (n=28, возраст 57,6 года, исходный уровень HbA_1c 7,82%) снижение было на −0,70% (ДИ 95% от -0,76 до -0,63, P<0,0001); для исходных значений HbA_1c 8,0-8,5% (n=34, возраст 55,9 года, исходный уровень HbA_1c 8,15%) снижение было на -0,72% (ДИ 95% от -0,79% до -0,64%, P<0,0001); для исходных значений HbA_1c >9,0% (n=30, возраст 54,2 года, исходный уровень HbA_1c 8,63%) снижение было на -0,93% (ДИ 95% от -1,02% до -0,84%, P<0,0001) [153].

Мета-анализ 27 отчетов из 19 исследований, включающий 7136 пациентов показал, что монотерапия ингибиторами ДПП-4 вызывала меньшее снижение HbA_1c, чем монотерапия метформином (взвешенная разность средних (ВРС)=0,20%, ДИ 95% 0,08-0,32%, P_{суммарного эффекта}=0,001). Ингибиторы ДПП-4 в комбинации с метформином имели меньший эффект, чем агонисты рецепторов ГПП-1 в комбинации с метформином (ВРС=0,49%, ДИ 95% 0,31-0,67%, P_{суммарного эффекта}<0,001) и производные сульфонилмочевины в комбинации с метформином (ВРС 0,07%, ДИ 95% 0,03-0,11%, P_{суммарного эффекта}<0,001), но аналогичный эффект с комбинацией пиоглитазона и метформина (ВРС 0,09%, ДИ 95% от −0,07% до 0,24%, P_{суммарного эффекта} = 0,28) [154].

В исследованиях, сравнивающих монотерапию, продолжительность испытаний составляла 24-206 недель, средней продолжительностью СД2 у пациентов была 1,0-4,4 года а средний уровень HbA_1c был 7,2-9,6%. В исследованиях, сравнивающих комбинированную терапию, средняя продолжительность СД2 у пациентов составляла 5,0-7,3 года и средний уровень HbA_1c был 7,3-8,5% [154]. Сравнение эффективности ингибиторов ДПП-4 с производными сульфонилмочевины осложняется многими факторами, включая продолжительность исследования, сохранность функции почек и выбор конкретного производного сульфонилмочевины в качестве препарата сравнения [155]. В мета-анализе [155] 12 РКИ с продолжительностью ≥18 недель, который прямо (head-to-head) сравнивал производные сульфонилмочевины с ингибиторами ДПП-4, прием ингибиторов ДПП-4 незначительно изменял среднее значение HbA_1c от начального уровня, но этот эффект был значимо сильней по сравнению с производными сульфонилмочевины (разница средних изменений уровня HbA_1c 0,105, ДИ 95% 0,103-0,107, P <0,0001). Однако, несколько РКИ продолжительностью 1-3 года показали сходное снижение уровня HbA_1c при использовании ингибиторов ДПП-4 и производных сульфонилмочевины [150,155–164]. Гипогликемическая активность ингибиторов ДПП-4 у пациентов-азиатов с СД2 выше, чем у других этнических групп (разница в уровне HbA_1c между группами −0,26%, ДИ 95% от −0,36% до −0,17%, P <0,001), и может быть объяснена генетическими факторами, такими как варианты гена TCF7L2 [165,166]. Мета-анализ РКИ продолжительностью ≥76 недель подтвердил, что эффекты ингибиторов ДПП-4 не является долговечными и уменьшается в течение второго года лечения [167].

Прямые сравнительные исследования ингибиторов ДПП‑4

Число прямых исследований, сравнивающих эффективность ингибиторов ДПП‑4, недостаточно. Результаты рандомизированного контролируемого сравнения [168] саксаглиптина и ситаглиптина как дополнительного препарата к метформину у 810 пациентов (средний возраст 58,4 года, продолжительность диабета 6,3 года, исходный уровень HbA_1c 7,7%) показали, что оба препарата аналогично снижали уровень HbA_1c после 18 недель (скорректированное среднее изменение уровня HbA_1c −0,52 и −0,62%, соответственно; различие между группами 0,09%, ДИ 95% от −0,01% до 0,20%). Однако, ситаглиптин сильней снижал ГПН (−0,60 ммоль/л для саксаглиптина против −0,90 ммоль/л для ситаглиптина; разница 0,30 ммоль/л, ДИ 95% 0,08-0,53 ммоль/л) [168].

В другом РКИ [169] 148 пациентов с СД2 и расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73м², которые не получали медикаментозного лечения или принимали любой гипогликемический препарат,. были случайно разделены на группы с приемом 1 раз в день видаглиптина 50 мг или ситаглиптина 25 мг также 1 раз в день. Результаты лечения показали сходное снижение уровня HbA_1c на протяжении 24 недель (скорректированное среднее изменение уровня HbA_1c −0,54% от исходного уровня 7,52% для видаглиптина против −0,56% от исходного уровня 7,80% для ситаглиптина, P = 0,874). Видаглиптин снижал ГПН на 0,47 ± 0,37 ммоль/л в то время как ситаглиптин повышал ГПН на 0,16 ± 0,43 ммоль/л, однако разница между группами не была значимой (P = 0,185) [169].

В III фазе РКИ с дизайном не меньшей эффективности (non-inferiority) 243 пациента с СД2, без соблюдения диеты и регулярных физических нагрузок были случайно разделены на группы с примемом трелаглиптина (100 мг 1 раз в неделю), алоглиптина (25 мг 1 раз в день) или плацебо на протяжении 24 недель. Трелаглиптин не хуже алоглиптина снижал уровень HbA_1c (−0,33% против −0,45%, соответственно; разница средних наименьших квадратов 0,11%, ДИ 95% от −0,054% до 0,281%). Трегалгиптин и алоглиптин значимо снижали уровень HbA_1c по сравнению с плацебо (P <0,0001) [170].

В другом РКИ [171] 412 пациентов, не получавших лечение или принимающих оральные гипогликемические препараты, были случайно распределены на группы с приемом омариглиптина 25 мг 1 раз в неделю, ситаглиптина 50 мг 1 раз в день или плацебо на протяжении 24 недель. Исходный уровень HbA_1c в группах был 7,9%, 8,0% и 8,1% соответственно [171]. Лечение омариглиптином снижало уровень HbA_1c на −0,66% (ДИ 95% от −0,76% до −0,57%), что значительно отличалось от плацебо (P <0,001) и не отличалось от ситаглиптина (разница средних наименьших квадратов −0,02%, ДИ 95% от −0,15% до 0,12%) и таким образом соответствовало критерию не меньшей эффективности [171].

Безопасность и побочные эффекты

Ингибиторы ДПП-4 обычно хорошо переносятся, частота побочных эффектов сравнима с плацебо и ниже, чем у других гипогликемических препаратов [154, 172]. Со стороны ЖКТ частота побочных эффектов при приеме ингибиторов ДПП-4 ниже, чем у метформина или аГПП-1 [154]. У пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4, очень низкий риск гипогликемии за исключением случаев совместного приема их с производными сульфонилмочевины или инсулином [123, 154, 172].

ДПП-4 имеет много других субстратов, помимо инкретинов: брадикинины, энкефалины, нейропептид Y, пептид YY1-36, гастрин-рилизинг пептид, вещество P, инсулиноподобный фактор роста 1, вазостатин 1, α-цепи тиротропина, лютеинизирующий гормон, хорионический гонадотропин и некоторые хемокины, такие как C-C мотив хемокин 2 (моноцитарный хемотаксический протеин-1) [173]; однако в клинических испытаниях не наблюдалось побочных эффектов, связанных с этими субстратами [28, 123, 148]. Кроме того, ДПП-4 является антигеном активации CD26 Т-лимфоцитов, однако не было обнаружено каких-либо неблагоприятных эффектов, связанных с иммунитетом, как у мышей с нокаутом Dpp4 так и при использовании ингибиторов ДПП-4 у людей и животных [28].

Несколько мета-анализов и анализов объединенного массива данных показали, что применение ингибиторов ДПП-4 (как отдельных соединений, так и всего класса препаратов) связано со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений [65, 174]. Однако эти исследования были ретроспективными и их дизайн не был подстроен под оценку влияния ингибиторов ДПП-4 на частоту сердечно-сосудистых заболеваний [65]. Результаты трех РКИ (SAVOR–TIMI [175,176], EXAMINE [177] и TECOS [178]) продемонстрировали, что саксаглиптин, алоглиптин и ситаглиптин не связаны с риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов 65, [175-178]. Популяция пациентов в этих испытаниях немного различалась. РКИ SAVOR–TIMI [175,176] включало больных СД2 пациентов с историей или риском сердечно-сосудистых осложнений. РКИ EXAMINE [177] включало пациентов с СД2 и острым инфарктом миокарда или госпитализацией по причине нестабильной стенокардии в предшествующие 15-90 дней. РКИ TECOS [178] включало пациентов с СД2 старше 50 лет, имевших установленное сердечно-сосудистое заболевание.

Эти исследования были специально построены для изучения безопасности ингибиторов ДПП-4 для сердечно-сосудистой системы, поэтому пациенты в группах плацебо получали другие гипогликемические препараты для устранения любых различий в уровне HbA_1c между группами. В исследовании SAVOR–TIMI [175, 176] прием саксаглиптина был связан с 3,5% частотой госпитализаций из-за острой сердечной недостаточности по сравнению с 2,8% в группе плацебо (P=0,007) без увеличения смертности, и это различие не зависело от исходной функции почек, хотя по сравнению с плацебо саксаглиптин откладывал начало развития и прогрессию микроальбуминурии [65, 175, 176]. В исследованиях EXAMINE [177] и TECOS [178] не было обнаружено влияния на риск остановки сердца, а механизм, лежащий в основе этого эффекта у саксаглиптина, остается неясным. Текущее исследование CAROLIN [80] проводится с целью оценки эффекта линаглиптина на сердечно-сосудистые исходы преимущественно по сравнению с активным контролем (глимепирид), чем с плацебо. Конкретные результаты испытаний SAVOR–TIMI, EXAMINE и TECOS не показали какого-либо повышения рисков острого панкреатита или рака поджелудочной железы при использовании ингибиторов ДПП-4 по сравнению с теми, кто получал стандартное лечение (ОШ 1,82, ДИ 95% 1,17-2,82, P=0,008) [180].

источник: medach.pro