Производство первого препарата из группы аГПП-1 — эксенатида, — было запущено в 2005 году. Тогда его нужно было принимать дважды в день. Сегодня помимо него также доступны два аГПП-1, принимаемых один раз в сутки (лираглутид и ликсисенатид), и три аГПП-1, прием которых ограничивается одним разом в неделю (эксенатид пролонгированного действия, албиглутид и дулаглутид), которые могут быть использованы для комбинированной терапии вместе с пероральными гипогликемическими препаратами и базальной инсулинотерапией (кроме эксенатида, принимаемого один раз в неделю — его не разрешено комбинировать с базальным инсулином). Дулаглутид и албиглутид разрешены в качестве монотерапии для пациентов, не переносящих метформин.

Эксенатид (синтетический эксендин-4) — это белок, изначально полученный из слюны ящерицы Heloderma suspectum (Аризонского ядозуба) [128, 181]. Он на 53% гомологичен человеческому ГПП-1 и содержит аминокислотную замену аланина на глицин в 8 положении (Ala8Gly), что обеспечивает устойчивость к воздействию ДПП-4 (источники 128,182). Эксенатид, принимаемый раз в неделю, имеет лекарственную форму с замедленным высвобождением, которая состоит из самого эксенатида и оболочки из биоразлагаемых полимерных микросфер поли-(DL-лактид-ко-гликолиевой кислоты) [183].

Лираглутид — это аналог ГПП-1 с присоединенной 16-углеродной цепочкой жирной кислоты, которая соединяет лизин в 26-м положении с альбумином, благодаря чему скрывается участок разрезания ДПП-4 [184]. Албиглутид представляет собой две копии ГПП-1, идущие друг за другом, при этом каждая содержит аминокислотную замену аланина на глицин в 8 положении. Данная молекула также связана с альбумином [185]. Ликсисенатид — аналог эксендина-4 с шестью остатками лизина, присоединенными к С-концу для придания молекуле устойчивости к ДПП-4 (источник 186). Дилаглутид содержит две копии аналога ГПП-1 (с аминокислотными заменами аланина на глицин в 8, глицина на глутамат в 22 и аргинина на глицин в 36 положении), ковалентно связанные с Fc-фрагментом человеческого IgG4 (источник 187).

Механизм действия

аГПП-1 имитируют действие ГПП-1, активируя рецепторы к нему и таким образом стимулируя нутриент-индуцированную секрецию инсулина (Рис. 3), что приводит к снижению показателей гликемии натощак и постпрандиальной гликемии, а также к потере веса [188] (см. дополнительную информацию S2, S4, S5 (вставка, таблица, таблица)). Терапевтические дозы аГПП-1 гораздо выше, чем физиологические уровни ГПП-1, и, хотя у пациентов с СД2 был описан дефицит ГПП-1, этот дефицит не является универсальным показателем данного заболевания [188].

Фармакокинетика

аГПП-1 вводят подкожно. Эксенатид всасывается очень быстро [189]. T_max равна приблизительно 2 часам, период полувыведения составляет 3-4 часа [189], элиминация осуществляется преимущественно через почки путем клубочковой фильтрации и протеолитического распада [190-192] (см. дополнительную информацию S6 (таблица)). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, клиренс эксенатида у пациентов с умеренной болезнью почек (которым он должен назначаться с осторожностью) снижен на 36%, а у пациентов с тяжелой болезнью почек (которым не следует принимать этот препарат) [193] — на 84%. Эксенатид, принимаемый один раз в неделю, достигает терапевтической концентрации в течение 2 недель и максимальной концентрации за 6 недель [194]. Период полувыведения лираглутида составляет 10-15 часов, T_max = 9-12 часов [195–197]. Период полувыведения ликсисенатида равен 2-4 часам и T_max = 1-2 часа [198]. При этом основной эффект, влияющий на усвоение пищи, проявляется сразу же после инъекции. Албигутид обладает T_max = 3-5 дней и периодом полувыведения равным 6-7 дней [199]. Дулаглутид имеет T_max = 12-72 часа и период полувыведения равный приблизительно 4 дням. Препарат достигает устойчивого уровня в крови спустя 2 недели приема [200] (см. дополнительную информацию S6 (таблица)).

аГПП-1 не рекомендуются при ряде заболеваний почек; они взаимодействуют с небольшим количеством лекарств, но могут влиять на биодоступность других препаратов, таких как ацетаминофен (парацетамол) и статины. Это происходит из-за задержки эвакуации пищи из желудка (что не свойственно эксенатиду, принимаемому раз в неделю — он оказывает минимальный эффект на опорожнение желудка) [27, 201].

Фармакодинамика

Эффективность аГПП-1 была изучена в обширных плацебо-контролируемых РКИ [202-238] (см. дополнительную информацию S4, S5 (таблицы)) с использованием активного препарата в качестве контроля.

Влияние на показатели гликемии. Эксенатид (принимаемый дважды в день) значительно снижает потребность в контроле гликемии при использовании в качестве монотерапии или дополнительной терапии (см. дополнительную информацию S4 (таблица)) [239-243]. Мета-анализ [244] РКИ, в которых эксенатид на протяжении 16-30 недель применялся в качестве дополнительной терапии к имеющемуся лечению метформином, показал, что эксенатид снижает HbA_1c на 0,8% от среднего исходного уровня 8,1±0,6%. Снижение HbA_1c в ответ на прием эксенатида проявилось сильнее у пациентов с базовым уровнем HbA_1c > 9%, чем у пациентов с HbA_1c ≤9%. Эффект сохранялся на протяжении 3 лет [240] и незначительно ослаблялся спустя 6 лет [245, 246].

Лираглутид улучшает гликемические показатели при использовании в качестве монотерапии или дополнительной терапии [239, 241, 247, 248] (см. дополнительную информацию S4 (таблица)). По сравнению с глимепиридом (прием 8 мг раз в сутки), лираглутид при ежедневном приеме в меньшем объёме (1,2-1,8 мг) в качестве монотерапии приводит к большему снижению HbA_1c по сравнению со средним исходным уровнем 8,3% (глимепирид — 0,6%; лираглутид 1,2 мг — 0,9% и лираглутид 1,8 мг — 1,1%; различие между видами терапии для лираглутида 1,2 мг −0,31%, ДИ 95% от −0,54% до −0,08%, P=0,008; для лираглутида 1,8 мг −0,60%, ДИ 95% от −0,83% до −0,38%, P<0,0001). Похожий эффект был установлен относительно снижения ГПН (разница между видами терапии для лираглутида 1,2 мг −0,63 ммоль/л, ДИ 95% от −1,17 ммоль/л до −0,09 ммоль/л, P=0,02; разница между видами терапии для лираглутида 1,8 мг — 0,99 ммоль/л, ДИ 95% от -1,53 ммоль/л до −0,45 ммоль/л, P<0,001), а также для уровня постпрандиальной гликемии на протяжении более 104 недель [247]. В объединенных данных о пациентах из семи РКИ III фазы по изучению эффектов лираглутида на протяжении 26 недель с приемом 1,8 мг препарата снижение HbA_1c у пациентов с исходным уровнем HbA_1c ≤7,5%, было меньше, чем у пациентов с HbA_1c >9,0% (−0,7% против −1,8%) [249].

Ликсисенатид при приеме в качестве монотерапии или добавочной терапии значительно снижает HbA_1c и уровень постпрандиальной гликемии [210-215, 250-257]. В мета-анализе РКИ по сравнению с плацебо лечение ликсисенатидом привело к снижению постпрандиальной гликемии в течение 2 часов по сравнению с исходным уровнем (разница средних наименьших квадратов −4,9 ммоль/л, P <0,001), колебания уровня глюкозы (разница средних наименьших квадратов −4,5 ммоль/л, P<0,001) и уровня глюкагона после приема пищи (разница средних наименьших квадратов −19,0 нг/л, P<0,001) [256]. По сравнению с плацебо, ликсисенатид совместно с базальной инсулинотерапией [257] также снижал уровень HbA1c и постпрандиальной гликемии, но не ГПН.

Эксенатид, принимаемый один раз в неделю, снижает HbA_1c, ГПН и постпрандиальную гликемию при приеме как в качестве монотерапии, так и дополнительной терапии [218, 239, 241, 258]. При монотерапии данный препарат в испытаниях не уступал метформину, был эффективнее ситаглиптина и в РКИ длительностью 26 недель показал одинаковый результат с пиоглитазоном относительно снижения HbA_1c [239, 258].

При добавлении эксенатида, принимаемого один раз в неделю, к метформину наблюдался более эффективный контроль уровня глюкозы, чем при добавлении ситаглиптина или пиоглитазона к метформину [218, 239]. В исследовании, в котором приняли участие 456 пациентов, имеющих СД2 и проходящих монотерапию с использованием метформина или совместно с производными сульфонилмочевины, добавление эксенатида (при приеме 1 раз в неделю) привело к такому же снижению HbA_1c, как и при добавлении инсулина гларгина; эффект эксенатида, принимаемого 1 раз в неделю, сохраняется на протяжении 3 лет [222, 236, 239].

Аналогично, добавление еженедельного приема эксенатида к терапии пероральными гипогликемическими препаратами приводило к более выраженным снижениям HbA_1c на протяжении 26 недель по сравнению с одно- или двухкратным приемом инсулина детемир [239, 259]. В дополнительной фазе испытания DURATION-1 [260], пациенты получали эксенатид один раз в неделю на протяжении 5 лет, и на протяжении этого периода сохранялись положительные сдвиги уровней ГПН и HbA_1c. Однако, 40% пациентов ушли из исследования до его окончания. Большинство покинувших исследование отозвали информированное согласие, и только восемь пациентов ушли из-за “потери контроля над уровнем глюкозы”. Не было зарегистрировано никаких отличий в исходных характеристиках между теми, кто завершил и не завершил исследование, и из анализа по назначенному лечению было очевидно снижение HbA_1c на протяжении пяти лет у всех пациентов (−1,2%±0,1%), также как и из анализа показателей пациентов, завершивших исследование (−1,6%±0,1%).

Албиглутид оказывал благоприятное воздействие на гликемический контроль при использовании его в качестве монотерапии или добавочной терапии в III фазе исследований [250, 261, 262]. В РКИ, продолжавшемся 104 недели, исследовались препараты при добавлении к лечению метформином и албиглутид показал значительно большее снижение показателей HbA1c и ГПН, чем плацебо, ситаглиптин и глимепирид [226]. В качестве добавочной терапии к метформину и производным сульфонилмочевины, албиглутид в течение более 52 недель [223] не достигал предварительно установленного предела не меньшей эффективности (noninferiority margin), который составлял изменение уровня HbA_1c на 0,3% по сравнению пиоглитазоном. При использовании совместно с метформином (с или без добавления производных сульфонилмочевины) албиглутид на протяжении более 52 недель показал такое же снижение HbA1c, как и инсулин гларгин [224]. В качестве дополнительной терапии с инсулином гларгином албиглутид не уступал инсулину лиспро на протяжении 26 недель, но не достиг предела не меньшей эффективности на 52 неделе [250, 263].

Препараты дилаглутида 0,75 мг и 1,5 мг (при приеме раз в неделю) на протяжении 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с другими оральными гипогликемическими препаратами оказались более эффективны [232, 234, 250], чем метформин и ситаглиптин. Совместный прием дулаглутида 1,5 мг (еженедельно) с метформином и производными сульфонилмочевины на протяжении более 52 недель оказался более эффективным по сравнению с ежедневным инсулином гларгином, дулаглутид 0,75 мг не уступал в снижении HbA_1c от исходных значений [237].

Метаанализ РКИ длительностью более 12 недель с открытой информацией об этнической составляющей показал, что ВРС значений HbA_1c при лечении аГПП-1 по сравнению с плацебо составила −1,16% (ДИ 95% от −1,48% до −0,85%) в исследуемой группе с ≥50% пациентов-азиатов, и −0,83% (ДИ 95% от −0,97% до −0,70%) в исследованиях с <50% пациентов-азиатов (межгрупповое различие −0,32%, ДИ 95% от −0,64% до −0,01%, P=0,04) [264].

Влияние на вес. Прием аГПП-1 связан со снижением массы тела и окружности талии, но эти признаки обладают значительной индивидуальной вариабельностью и внутриклассовыми различиями [250, 265–268] (см. дополнительную информацию S5 (таблица)). В мета-анализе [266] 15 РКИ применение комбинации аГПП-1 с базальной инсулинотерапией приводило к снижению веса в среднем на -3,22 кг (ДИ 95% от -4,90 кг до -1,54 кг).

Влияние на артериальное давление. Результаты отдельных РКИ и метаанализов показали, что прием аГПП-1 приводит к умеренному, но значимому снижению систолического кровяного давления по сравнению с плацебо или инсулином [269-271] (см. дополнительную информацию S5(таблица)). Этот эффект не зависит от исходных значений артериального давления и влияния аГПП-1 на HbA1c или массу тела [269]. При приеме эксенатида дважды в день также наблюдалось снижение диастолического давления по сравнению с плацебо (−1,08 мм рт. ст., ДИ 95% от −1,78 мм рт. ст до −0,33 мм рт. ст.) [270].

Другие эффекты

Другой мета-анализ показал, что аГПП-1 умеренно снижают уровень общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов, но не повышают ЛПВП по сравнению с плацебо или активным контролем [272].

Безопасность и побочные эффекты

аГПП-1 в основном хорошо переносятся; наиболее распространенный побочный эффект — кратковременная тошнота, прекращающаяся примерно после 4-8 недели приема препарата. Снизить проявление этого побочного эффекта можно путем постепенного увеличения дозы [27, 28, 239, 250]. Риск гипогликемии у пациентов, получающих аГПП-1, довольно низок, кроме случаев комбинированной терапии с инсулином или производными сульфонилмочевины [27, 28, 239, 250]. При введении некоторых аГПП-1, включая эксенатид, принимаемый один раз в неделю (≤17,6%) и албиглутид (≤22%) часто возникают местные реакции в месте укола [250]. Также часто с приемом аГПП-1 связывают появление антител, но с небольшой клинически выраженной значимостью и в основном без влияния на гликемический контроль, кроме крайне редких случаев у пациентов с высоким уровнем титра антител, получавших эксенатид один раз в неделю [28, 194, 239, 250].

Огромное внимание было уделено возможной зависимости между приемом аГПП-1 и риском развития панкреатита или рака поджелудочной железы, однако не было обнаружено никаких признаков причинно-следственной связи [273]. Мета-анализы не показали значительного повышения частоты возникновения острого панкреатита при приеме аГПП-1 у пациентов с СД 2 типа [179, 274, 275]. В дополнение к этому, результаты исследований безопасности препарата для сердечно-сосудистой системы не выявили значительного повышения риска развития панкреатита при приеме аГПП-1 [276] (в исследовании оценивались и другие риски — прим. переводчика). Рекомендации по маркировке препаратов аГПП-1 включают в себя обязательное указание к избеганию подобной терапии у пациентов, имеющих в анамнезе панкреатит, и прекращение терапии в случае начала развития панкреатита [28]. Гиперплазия С-клеток щитовидной железы и медуллярная карцинома также рассматривались как возможные факторы риска в доклинических испытаниях на грызунах, но клинические исследования не выявили каких либо существенных проблем, вызванных лечением аГПП-1 [28, 239, 250].

Результаты доклинических исследований показали, что аГПП-1 обладает кардиопротективными эффектами при сердечной недостаточности и последующей ишемии миокарда [65]. аГПП-1 могут положительно влиять на многие сердечно-сосудистые факторы риска, такие как масса тела, артериальное давление, эндотелиальная функция, воспаление, ингибитор активатора плазминогена-1, постпрандиальная липоемия иЛПНП [65]. Результаты исследований на здоровых пациентах и больных СД2 показали положительное влияние аГПП-1 на функцию левого желудочка у пациентов с сердечной недостаточностью и на коэффициент сохранности миокарда при последующей ишемии [65, 277]. Однако, аГПП-1 часто учащают сердцебиение в покое примерно на 3 удара в минуту, что, вероятно, опосредовано активацией рецепторов к ГПП-1 в синоатриальном узле [65]. В РКИ с 24-часовым амбулаторным наблюдением за частотой сердечных сокращений, прием дулаглутида 1,5 мг был связан с повышением ЧСС по сравнению с плацебо (разница средних наименьших квадратов — 2,8 удара в минуту, ДИ 95% от 1,5 до 4,2 удара в минуту), что не наблюдалось при приеме дулаглутида 0,75 мг и эксенатида [271, 278]. Проводятся обширные РКИ, в которых оценивается безопасность лираглутида, семаглутида, эксенатида при приеме раз в неделю и дулаглутида для сердечно-сосудистой системы [65]. У пациентов с СД2, принимающих ликсенатид, не было обнаружено никаких побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы [276].

Прямое сравнительное исследование аГПП-1

На сегодняшний день доступно сразу несколько препаратов аГПП-1, имеющих различную химическую структуру и лекарственную форму, и их различная фармакокинетика и фармакодинамика, показанная в прямых сравнительных исследованиях, влияет на принятие решения в клинической практике [205, 216, 219-221, 227, 230, 231, 238, 279] (Таб. 2). Лираглутид 1,8 мг и дулаглутид 1,5 мг оказывают наибольшее влияние на уровень HbA_1c, а лираглутид 1,8 мг и эксенатид, принимаемые раз в неделю, сильнее влияют на потерю веса. Албиглутид оказывает меньший эффект на HbA_1c и снижение веса по сравнению с другими аГПП-1, но его прием оказывает меньше побочных эффектов на желудочно-кишечный тракт. Препараты, принимаемые один раз в неделю, по сравнению с ежедневными или принимаемыми дважды в день препаратами в основном вызывают местные осложнения, связанные с инъекцией препарата под кожу.

В целом, длительно действующие аГПП-1 вызывают более сильное снижение ГПН, но меньше влияют на постпрандиальную гликемию по сравнению с аГПП-1 кратковременного действия [280, 281]. Эффект на постпрандиальную гликемию отчасти опосредован отсроченной эвакуацией пищи из желудка и чаще проявляется при приеме аГПП-1 короткого действия, чем при приеме длительно действующих аГПП-1, которые являются причиной возникновения тахифилаксии в связи с хроническим повышением уровня ГПП-1 в плазме (источник 280). Помимо этого, ликсисенатид, по сравнению с лираглутидом, выраженно снижает постпрандиальную секрецию глюкагона [280]. Пациенты, получающие эксенатид раз в неделю или лираглутид, более удовлетворены терапией, чем больные, получающие эксенатид дважды в день [279].

аГПП-1 против инсулина

В мета-анализе [282] РКИ, в которых сравнивались аГПП-1 с последовательно титруемым базальным инсулином для достижения целевого ГПН у пациентов с СД2, аГПП-1 показали значительное снижение HbA_1c (средняя величина отклонения −0,14%, ДИ 95% от −0,27% до −0,02%, P=0,03) и веса (−4,40 кг, ДИ 95% от −5,23 кг до −3,56 кг, P<0,01), но меньшее снижение уровней ГПН (1,18 ммоль/л, ДИ 95% 0,43–1,93 ммоль/л, P<0.01) [282]. В отдельном РКИ [238] дулаглутид в комбинации с инсулином лиспро привел к большему снижению HbA_1c, чем инсулин гларгин.

Комбинация инсулина с аГПП-1

Чтобы упростить совместный прием базального инсулина и аГПП-1, эти два препарата могут вводиться совместно в одной инъекции в комбинации с фиксированным соотношением (IDegLira), производство которой было запущено в Великобритании в 2014 году (источник 147). IDegLira включает в себя 50 Ед инсулина деглудека с 1,8 мг лираглутида [147]; комбинация титруется тем же способом, как и инсулин в монотерапии [147].

В РКИ длительностью 26 недель [284], включающих пациентов, никогда не принимавших инсулин, уровень HbA_1c снизился на 1,9%±1,1% при приеме IDegLira по сравнению с 1,4%±1,0% при приеме лираглутида. Группа, принимавшая IDegLira, реже сообщала о тошноте и гипогликемии по сравнению с группой, принимавшей лираглутид, и в ней реже встречалась гипогликемия по сравнению с группой, принимавшей инсулин деглудек [284]. Эти положительные эффекты сохранялись на протяжении 55 недель — снижение HbA_1c составило 1,84%, 1,40% и 1,21% для IDegLira, инсулина деглудека и лираглутида соответственно [285]. Уровни ГПН к концу исследования были одинаковы как при приеме IDegLira (5,7 ммоль/л), так и при приеме инсулина деглудека (6,0 ммоль/л), но выше с лираглутидом (7,3 ммоль/л) [285]. При приеме IDegLira улучшение гликемического контроля было достигнуто с дозой инсулина на 37% меньшей по сравнению с инсулином деглудеком [285]. Прием IDegLira связывают со значительно большим снижением массы тела (расчетная терапевтическая разница -2,80 кг, P <0,0001) и на 37% меньшим уровнем гипогликемии в сравнении с инсулином деглудеком [285]. У пациентов, уже получавших базальный инсулин, уровень HbA_1c снизился на 1,9% при приеме IDegLira против 0,9% при приеме инсулина деглудека (разница между видами -1,1%, ДИ 95% от -1,3% до -0,8%, P <0,0001). Средний показатель снижения веса с IDegLira был 2,7 кг, при приеме инсулина деглудека изменений в весе обнаружено не было. Частота возникновения гипогликемии была на одном уровне (24% для IDegLira против 25% для инсулина деглудека) [286]. Другая фиксированная комбинация ликсисенатида и инсулина гларгина завершила III фазу испытаний и уже подана заявка на регистрацию в FDA [287, 288].

источник: medach.pro