Е.П.Хащенко, О.И.Лисицына, Е.В.Уварова
Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова, Москва, Российская Федерация

В клинической практике оценка репродуктивного здоровья начинается с определения периода и стадии функционирования репродуктивной системы. Согласно классификации Stage of Reproductive Aging Workshop +10 (STRAW+10) от 2016 г., репродуктивный период включает 3 стадии: ранний, расцвет и поздний. Отмечается, что продолжительность каждого из периодов индивидуальна. Ранний репродуктивный период составляет время от менархе (-5) до расцвета (-4). Менструальный цикл в этом периоде может быть как регулярным, так и нерегулярным. Так, в первые два года после менархе до 90% циклов – ановуляторные, к 5-му году их число снижается до 20%. Считается, что регулярный менструальный цикл должен установиться в течение 1–2 лет после первой менструации [1, 2]. Согласно Всемирной организации здравоохранения (2018), репродуктивный период начинается с 15 лет [3]. В первые 1–2 года после менархе устанавливается функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Отмечаются физиологически повышенные уровни лютеинизирующего гормона, тестостерона, андростендиона и инсулина. Устанавливается сначала суточный (с усилением секреции в ночное время), а затем цирхоральный (каждые 70–100 мин) тип секреции гонадотропин-рилизинг гормона. Развивается относительная инсулинорезистентность, яичники временно приобретают мультифолликулярный вид. Кроме того, указанные процессы становления репродуктивной системы часто сопровождаются умеренными симптомами гиперандрогении и, в частности, акне и гирсутизмом. У большинства девушек данные симптомы самоустраняются вместе с установлением регулярного менструального цикла, но у некоторых могут сохраняться или приобретать более тяжелое течение [4]. Часто причиной обращения молодой девушки к врачу становятся именно косметологические проблемы, связанные с гиперандрогенией. Рост волос на теле в нетипичных зонах, акне и трофические изменения кожи оказывают выраженное влияние на эмоциональное состояние, формируют чувство несовершенства и потери привлекательности, что способствует формированию комплексов неполноценности, неуверенности в себе, препятствует социальной адаптации, нарушает трудовую деятельность (учеба/работа), ограничивает психическое ролевое функционирование и, в конечном итоге, снижает качество жизни [5, 6].

Для врача акушера-гинеколога основной задачей становится дифференциальная диагностика физиологических и патологических состояний, сопровождающихся гиперандрогенией. Важным представляется правильно выстроенный алгоритм обследования, интерпретация его результатов, терапия и профилактика осложнений.

Гиперандрогения

Известно, что основной синтез андрогенов осуществляется в клетках теки яичников и сетчатой зоне надпочечников. Кроме того, продукция андрогенов осуществляется в периферических тканях, преимущественно в жировой и мышечной. Синтез всех стероидных гормонов происходит на основе холестерина и зависит от работы ферментов системы цитохрома P450, гидроксистероиддегидрогеназ и редуктаз. Основное число андрогенов крови находится в связанном состоянии в комплексе с белками. Около 30% андрогенов связываются глобулином, связывающем половые стероиды (ГСПС), 20% – альбуминами, 50% – другими глобулинами. И только 1–3% циркулируют в крови в свободном виде и проявляют свою биологическую активность. Основные андрогены – это дигидроэпиандростерон, дигидроэпиандростерона сульфат (ДГЭАС), андростендион, тестостерон, дигидротестостерон. Андрогены имеют разный аффинитет к рецепторам, а значит, и разную биологическую силу. Так, максимальной тропностью к рецепторам обладает дигидротестостерон, меньшей – тестостерон, минимальной – андростендион [7, 8].

Гиперандрогения (синдром гиперандрогенизма) – это наличие клинических симптомов и/или биохимических показателей повышенного уровня андрогенов. Основными клиническими маркерами гиперандрогении считают дермопатии и, в частности, акне и гирсутизм. Также к клиническим признакам гиперандрогении относят вирилизм, аллопецию, нарушения менструального цикла (олиго- и аменоррея) и поликистозную морфологию яичников [9]. Гирсутизм – это повышенный рост волос по мужскому типу, в андрогензависимых областях (лицо, грудь, живот, бедра, поясница, плечо). У 5–10% женщин репродуктивного возраста диагностируют гирсутизм, часто в сочетании с акне и жирным типом кожи. Диагностику и определение степени тяжести гирсутизма проводят на основании подсчета суммы баллов по шкале Ферримана–Галлвея [10].

Причины гиперандрогении в раннем репродуктивном возрасте могут быть многообразны: от более часто встречающихся физиологической гиперандрогении подросткового возраста, идиопатической гиперандрогении, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников (нВДКН) до менее распространенных гипертекоза, акромегалии, гиперпроклактинемии, гипотиреоза, болезни Кушинга и андрогенпродуцирующих опухолей [8, 11]. Так, под идиопатической гиперандрогенией понимают биохимически подтвержденное повышение уровня андрогенов в крови у пациенток с регулярным менструальным циклом без поликистозной морфологии яичников, когда все остальные возможные причины гиперандрогении исключены.

Диагностический поиск

Диагностический поиск следует начинать с оценки жалоб и клинических симптомов. Сбор анамнеза должен включать следующие вопросы: возраст телархе, адренархе и менархе; регулярность, длительность, обильность и болезненность менструаций; время появления и прогрессирования симптомов гиперандрогении, используемые методы терапии и их эффективность; возможный прием стероидных препаратов или тестостерона. Следует также уточнить семейный анамнез по гирсутизму, акне, ожирению и СПКЯ [8]. При физикальном исследовании следует оценить индекс массы тела (ИМТ), артериальное давление (АД), выраженность симптомов гиперандрогении (акне, гирсутизм, вирилизация) и инсулинорезистентности (ожирение, стрии, акантозис нигриканс), произвести оценку развития молочных желез, наличия симптомов галактореи [11]. Наличие и тяжесть гирсутизма оцениваются по шкале Ферримана– Галлвея [12]. Оценивают рост волос на 9 участках тела, до 4 баллов на участок. Максимальное количество баллов – 36. Так, сумма баллов 8–15 соответствует легкой степени гирсутизма, от 16 до 25 – средней, и >25 – тяжелой степени. Шкалу используют как для диагностики, так и для оценки эффективности лечения [10]. Следует отличать гирсутизм от гипертрихоза. Акне оценивают по локализации, типу (камедональные, воспалительные и смешанные) и степени тяжести (легкой степени, умеренной и тяжелой) [13]. Для определения степени тяжести учитываются следующие критерии: распространенность, глубина процесса, количество элементов, влияние на психоэмоциональную сферу, формирование келоидных рубцов. Следует отметить, что в настоящее время консенсус по методу оценки степени тяжести заболевания не достигнут.

Для подтверждения гиперандрогенемии оценивают следующие показатели: общий (Тобщ) и свободный (Тсв) тестостерон, индекс свободных андрогенов (ИСА). Для определения тестостерона предпочтение следует отдавать методам жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией, а также радиоиммунному анализу [8, 11]. ИСА рассчитывают по формуле: ИСА = Тобщ (нмоль/л) × 100/ГСПС (нмоль/л). ДГЭАС, дигидротестостерон имеют вспомогательное значение. Тестостерон и ДГЭАС в нижней половине референсных значений исключают гиперандрогенизм [14]. При подтвержденной биохимической гиперандрогенемии оценивают тиреотропный гормон (диагностика нарушений функции щитовидной железы), 17-гидроксипрогестерон (исключение нВДКН) и пролактин (диагностика гиперпролактинемии) [8]. Повышение общего тестостерона >200 нг/дл предполагает наличие вирилизирующей опухоли. Для уточнения диагноза требуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии [8, 11]. С целью диагностики нВДКН оценивают 17-OH-прогестерон в сыворотке крови в раннюю фолликулярную фазу в утренние часы (до 8 утра). Уровень >30 нмоль/л (10 нг/мл) подтверждает нВДКН, 30 нмоль/л подтверждает нВДКН. Однако в РФ данная проба не проводится из-за отсутствия зарегистрированных препаратов тетракозактида, рекомендуется генетическое исследование гена [15, 16]. При повышении уровня 17-OH-прогестерона и ДГЭАС следует выполнить УЗИ надпочечников и/или КТ указанной области (диагностика заболеваний надпочечников) [8].

Наиболее частой причиной гиперандрогении является СПКЯ. СПКЯ – одна из часто встречающихся эндокринопатий в практике акушера-гинеколога. Встречаемость данного заболевания среди женщин репродуктивного возраста составляет 8–13% популяции (1 в алгоритме). Однако это, как правило, диагноз исключения. Взрослым СПКЯ устанавливают на основании Роттердамских критериев диагностики: олиго-/аменорея, клиническая и/или биохимическая гиперандрогения, поликистозная морфология яичников по данным УЗИ [17]. Наличие двух из трех критериев подтверждают диагноз (2 из алгоритма). В раннем репродуктивном возрасте сочетание клинической гиперандрогении с нерегулярным менструальным циклом (таблица) позволяет установить диагноз СПКЯ. Для пациенток в течение менее 8 лет после менархе включительно определение поликистозной морфологии яичников по данным УЗИ не имеет диагностической значимости, однако остается актуальным для определения точного фенотипа в дальнейшем [14, 18]. При отсутствии клинической гиперандрогении биохимическая гиперадрогения в сочетании с нерегулярным менструальным циклом также позволяет установить СПКЯ. Биохимическая гиперандрогения устанавливается на основании следующих показателей: Тобщ >2,5 нмоль/л и/или ИСА >4,5 и/или ↑Тсв [14]. Следует отметить, что для пациенток раннего репродуктивного возраста с СПКЯ так же, как и у взрослых, следует оценить углеводный и липидный обмен [8].

Тактика ведения и лечения

Комплексный подход в терапии гирсутизма у пациенток раннего репродуктивного возраста считается наиболее эффективным и включает сочетание здорового образа жизни и косметических методов удаления волос с медикаментозной терапией, направленной на предотвращение/торможение роста новых волос [8]. Так, снижение веса у пациенток с гиперандрогенией и ожирением ассоциировано со значительным уменьшением уровня биохимической гиперандрогенемии и повышением концентрации глобулина, связывающего половые стероиды, что оказывает положительное влияние на выраженность клинических симптомов гиперандрогении [19]. Пациенткам с легкими/умеренными формами гирсутизма может быть предложена монотерапия комбинированными оральными контрацептивами (КОК). При умеренных/тяжелых формах гирсутизма гормональная терапия может быть дополнена антиандрогенами (флутамид, спиронолактон) [8]. Однако следует подчеркнуть, что флутамид оказывает выраженное токсическое действие на печень, что существенно ограничивает его применение. Кроме того, антиандрогены обладают выраженным тератогенным действием. Поэтому в период их приема необходимо применение надежных методов контрацепции. Терапия акне проводится совместно с дерматовенерологом в соответствии со степенью тяжести заболевания и включает системную и местную терапию. При легкой степени назначают местную терапию, при умеренной – местная терапия дополняется системной, при тяжелой степени основой становится системная терапия. При акне любой степени тяжести рекомендован бережный уход за кожей, очищение и увлажнение средствами, восстанавливающими барьерные свойства кожи, обладающими противовоспалительным действием, не раздражающим кожу. Для наружной терапии рекомендованы топические ретиноиды, азелаиновая кислота, бензоила пероксид, антибактериальные препараты. С целью терапии акне тяжелой степени назначают изотретиноин. Важно подчеркнуть, что препарат является тератогеном, что обязывает реализацию надежной контрацепции на время терапии. Терапия акне умеренной и тяжелой степени может включать сочетания системной антибактериальной терапии (доксициклин, моноциклин), комбинированных оральных контрацептивов, антиандрогенов [5, 20, 21].

Кроме того, в случаях стойких, торпидно протекающих воспалительных форм акне, при обострении акне перед менструациями, а также неэффективности антибиотикотерапии при нормальном уровне андрогенов следует также назначать терапию КОК [5, 20, 21]. Цель терапии ВДКН – возмещение дефицита глюкокортикоидных препаратов. Назначают препараты гидрокортизона или преднизолона. Дополнительно могут назначаться комбинированные оральные контрацептивы и/или антиандрогены. Назначение глюкокортикоидов при бессимптомном течении нВДКН не рекомендуется. Пациентки ведутся совместно с эндокринологом. Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества эндокринологов, у пациенток с нВДКН и гирсутизмом без нарушения менструального цикла наилучшим подходом считается назначение КОК [16]. К задачам терапии СПКЯ относят: воздействие на кожные проявления гиперандрогении, нормализацию нарушений менструального цикла, профилактику гиперпластических процессов эндометрия и нарушений углеводного и липидного обмена. С учетом сказанного терапией первой линии стойкой гиперандрогении и олиго-/аменореи является назначение КОК. В зависимости от наличия метаболических нарушений и повышения ИМТ терапия дополняется модификацией образа жизни, редукционной диетой, препаратами липоевой кислоты, Л-карнитина, инозитолов и инсулинсенситайзеров [14, 22]. Следует отметить, что оценка эффективности проводимой терапии производится не ранее чем через 6 мес. от ее начала. Общая продолжительность терапии определяется индивидуально, в зависимости от конкретной клинической ситуации. Механизм воздействия КОК на гиперандрогению обусловлен, в первую очередь, подавлением секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и, как следствие, снижением продукции андрогенов яичниками. Также эстрогенный компонент КОК вызывает повышение уровня ГСПС, который связывает свободный тестостерон сыворотки крови, снижая, таким образом, его биологическую активность. Кроме того, гестагеновый компонент КОК может вступать в конкурентное взаимодействие с ферментом 5a-редуктазой на рецепторном уровне, также снижая реализацию биологического действия андрогенов. В дополнение известно, что КОК влияют на продукцию андрогенов надпочечниками. Предполагается, что указанный эффект реализуется за счет снижения продукции адренокортикотропного гормона [23, 24].

Клинические наблюдения

Клиническое наблюдение 1

Пациентка, 15 лет, обратилась с жалобами на повышенную сальность кожи и наличие угревых высыпаний на лице, повышенный рост волос в области верхней губы, подбородка, внутренней поверхности бедер, регулярные задержки менструаций более чем на 90 дней с менархе. Из анамнеза: операции, травмы, хронические и инфекционные заболевания отрицает, семейный анамнез не отягощен. Менархе в 13 лет, менструации по 5 дней умеренные, безболезненные, через 28–35 дней с задержками более чем на 90 дней. Половую жизнь не ведет. При физикальном обследовании: состояние удовлетворительное, АД 120/75 мм рт. ст., пульс 77 в минуту, ИМТ – 24,3 кг/м2. Гирсутное число – 11. Гинекологический статус – норма. Выполнено обследование гормонального статуса (ЛГ – 10,2 МЕ/л, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) – 6,1 МЕ/л, андростендион – 17,2 нг/мл, тестостерон – 2,1 нмоль/л, антимюллеров гормон (АМГ) – 8,2 нг/мл, 17-оксипрогесторон – 4,8 нмоль/л), УЗИ органов малого таза (объем яичников 16,1 и 14,7 см3). Таким образом, гиперандрогения подтверждена биохимически. Тиреотропный гормон (ТТГ), пролактин – норма. Проведен оральный глюкозотолерантный тест – метаболических нарушений не обнаружено. Установлен диагноз «СПКЯ (гирсутизм, гиперандрогения, олигоановуляция, поликистоз яичников по УЗИ – фенотип А)». Согласно разработанному нами алгоритму назначено лечение – КОК с антиандрогенным эффектом (в частности, комбинация, наиболее подходящая для раннего репродуктивного возраста, – этинилэстрадиол 20 мкг и дроспиренон 3 мг) (Димиа) [14]. При контрольном визите через 6 мес. от начала терапии пациентка отметила значительное снижение роста волос в нетипичных для женщин местах, а также улучшение состояния кожи, удовлетворенность контролем менструального цикла. По результатам гормонального обследования выявлено снижение концентраций: ЛГ – 3,2 МЕ/л, андростендион – 11,2 нг/мл, тестостерон – 1,6 нмоль/л, 17-оксипрогесторон – 4,2 нмоль/л. По результатам УЗИ органов малого таза размеры яичников были меньше, чем до начала приема препарата: объем правого яичника 9,1 см3, левого яичника – 9,6 см3. Рекомендовано продолжить терапию.

Клиническое наблюдение 2

Пациентка, 16 лет, обратилась с жалобами на повышенную сальность кожи и наличие угревых высыпаний на лице, повышенный рост волос по средней линии живота, вокруг сосков, внутренней поверхности бедер, по краю верхней губы. Из анамнеза: операции, травмы, хронические и инфекционные заболевания отрицает, семейный анамнез не отягощен. Менархе в 13 лет, менструации по 5 дней умеренные, безболезненные, через 29–30 дней. Половую жизнь не ведет. При физикальном обследовании: состояние удовлетворительное, АД 123/73 мм рт. ст., пульс 76 в минуту, ИМТ – 23,2 кг/м2. Гирсутное число – 9. Гинекологический статус – норма. Выполнено обследование гормонального статуса (ЛГ – 5,1 МЕ/л, ФСГ – 5,9 МЕ/л, тестостерон – 1,8 нмоль/л, андростендион – 14,3 нг/мл, тестостерон-эстроген-связывающий глобулин (ТЭСГ) 40 нмоль/л, ИСА – 4,5, 17-оксипрогесторон – 4,5 нмоль/л, АМГ – 11,9 нг/мл), УЗИ органов малого таза (объем яичников 10,1 и 9,7 см3). ТТГ, пролактин – норма. Установлен диагноз «Избыток андрогенов». Назначено лечение – КОК с антиандрогенным эффектом (этинилэстрадиол 20 мкг и дроспиренон 3 мг) (Димиа). Спустя 3 мес. приема препарата пациентка не отмечала аллергических реакций, жалоб на рвоту, тошноту, головную боль или изменение веса, отмечала удовлетворенность и хорошую приверженность к проводимой терапии. При повторном визите с целью оценки эффективности терапии через 6 мес. пациентка отметила улучшение состояния кожи, исчезновение угревых высыпаний на лице, снижение роста волос в нетипичных для женщин местах. По результатам гормонального обследования выявлено снижение концентраций: ЛГ – 2,1 МЕ/л, ФСГ – 1,9 МЕ/л, андростендион – 10,1 нг/мл, тестостерон – 1,4 нмоль/л, ТЭСГ – 70 нмоль/л, 17-оксипрогесторон – 4,3 нмоль/л. По результатам УЗИ органов малого таза размеры яичников были меньше, чем до начала приема препарата: объем правого яичника 8,7 см3, левого – 9,3 см3. По данным гемостазиограммы отклонений от нормативных значений через 3–6 мес. не выявлено. За время приема препарата пациентка не отмечала мажущие кровяные выделения в середине цикла или прибавку массы тела. Рекомендовано продолжить терапию на протяжении следующих 6 мес. с контролем терапии по данным УЗИ органов малого таза и гормональным показателям. При повторном визите через 1 год на фоне приема препарата пациентка не предъявляла жалобы на косметологические проявления гиперандрогении, переносила препарат хорошо, изменения веса или настроения, головные боли не беспокоили. По данным дообследования в гормональном профиле крови концентрации ЛГ – 0,8 МЕ/л, ФСГ – 0,9 МЕ/л, андростендион – 6,1 нг/мл, тестостерон – 0,9 нмоль/л, ТЭСГ – 100 нмоль/л, ИСА – 1,0, АМГ – 7,8 нг/мл. По результатам УЗИ органов малого таза размеры яичников составили: 5,2 см3 – объем правого яичника, 5,3 см3 – объем левого яичника. Учитывая хорошую эффективность лечения и переносимость препарата, приверженность пациентки к продолжению лечения, последующую оценку динамики гормональных показателей и ультразвуковых данных решено провести через 4–6 мес.

Заключение

Гиперандрогения – одна из наиболее актуальных проблем в практике акушера-гинеколога. Особенности становления репродуктивной системы женщины в раннем репродуктивном возрасте обусловливают дополнительные сложности в дифференциальной диагностике состояний, сопровождающихся клиническими проявлениями повышенного уровня андрогенов. Правильный алгоритм диагностики и тактики ведения указанных пациенток, а также верно подобранная терапия создают условия для установления репродуктивной функции, сохранения психического и физического здоровья. В качестве первой линии терапии у пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении согласно международным и отечественным клиническим рекомендациям рассматриваются КОК с антиандрогенным эффектом. Например, микродозированный препарат КОК с дроспиреноном (Димиа) может быть рекомендован молодым женщинам как для коррекции расстройств ритма менструаций, снижения проявлений гиперандрогении в виде акне и избыточного роста волос, так и для контрацепции. Представленные клинические случаи демонстрируют эффективное снижение биохимических уровней и клинических проявлений гиперандрогении на фоне приема микродозированного КОК с дроспиреноном через 6 и 12 мес. на фоне лечения и обуславливают возможность дальнейшего использования препарата.

Список литературы смотрите здесь.

источник