Автор текста: Анастасия Зыкова — ревматолог, нефролог ГБУЗ ГКБ имени С.П. Боткина ДЗМ, ассистент кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, к. м. н.
Какие плейотропные эффекты есть у иНГЛТ-2
Результаты изучения иНГЛТ-2 в отношении кардиологических заболеваний изменили подходы к ведению пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ХСН. В дальнейшем оказалось, что их положительные эффекты распространяются на пациентов с ХСН и хронической болезнью почек (ХБП), а также их сочетанием, в том числе без сахарного диабета.
К сведению
Под термином ХБП объединяют любые изменения в лабораторных данных или визуализирующих методах исследования, а также их сочетание, персистирующие не меньше трех месяцев [1, 2]. В мире на текущий момент около 850 млн человек страдают ХБП и порядка 4 млн получают заместительную почечную терапию. При этом темпы роста ХБП в популяции крайне велики. По мнению экспертов, к 2040 году ХБП будет пятой среди самых распространенных причин смерти, а у 90% пациентов будет ХБП той или иной стадии [3, 4, 5]
В России зарегистрированы пять препаратов этого класса: дапаглифлозин, канаглифлозин, ипраглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин (табл. 1).
Таблица 1. иНГЛТ-2, зарегистрированные в России
Для иНГЛТ-2 характерны плейотропные эффекты, которые затрагивают значительное количество метаболических факторов у пациентов с ХБП и ХСН. Это касается пациентов как с диабетом, так и без него. Основные показания к назначению иНГЛТ-2 с точки зрения нефролога — это контроль гликемии, диабетическая нефропатия с альбуминурией и недиабетическая ХБП с альбуминурией в качестве нефропротективной терапии наравне с блокаторами РААС [6]. Основные ограничения к применению — риск развития инфекции, обезвоженность за счет осмотического диуреза, диабетический кетоацидоз (памятка). Эти состояния встречаются достаточно редко.
Таким образом, на текущий момент можно уверенно говорить о расширении инструментов к нефро- и кардиопротекции у пациентов как с диабетом, так и без него. Однако лечение иНГЛТ-2 по-прежнему сопряжено с определенными мифами.
Миф № 1: иНГЛТ-2 повышают креатинин, поэтому «плохо влияют на почки»
Реальность: иНГЛТ-2 могут повышать уровень креатинина, но рост меньше чем на 30% рассматривают как норму.
Основной механизм, по которому иНГЛТ-2 замедляют прогрессирование ХБП, — ингибирование тубулогломерулярной обратной связи. Это приводит к вазоконстрикции приносящей артериолы, уменьшению интрагломерулярного давления и, в свою очередь, к снижению альбуминурии — независимого фактора неблагоприятного почечного исхода. В то же время в связи со снижением давления внутри почечного клубочка (гидростатического давления) СКФ падает. При этом в результатах анализов можно увидеть повышение уровня креатинина, что обычно вызывает настороженность у пациентов и врачей и нередко ведет к отмене препарата.
Однако этот феномен естественный, его описали в рандомизированных исследованиях. Более того, существует мнение, что чем более выражено падение СКФ, тем лучше гемодинамический и, соответственно, нефропротективный эффект [7]. Пока нет четкого ответа, стоит ли оценивать концентрацию креатинина сразу после назначения препаратов.
Дополнительно стоит отметить один описанный случай острого интерстициального нефрита при терапии эмпаглифлозином, проявившегося в транзиторном нарастании креатинина до 466 мкмоль/л, эритроцитурии. Эти симптомы прекратились после отмены препарата и начала приема глюкокортикостероидов [8].
Авторы клинического наблюдения отмечают, что потенциальные преимущества от назначения иНГЛТ2-2 превалируют над рисками развития нежелательных реакций, однако рекомендуют контролировать почечную функцию до начала приема эмпаглифлозина и оценивать неуклонное нарастание креатинина как потенциальный интерстициальный нефрит.
Целесообразно исследовать почечную функцию через месяц у пациентов с продвинутой стадией ХБП, предшествующим острым почечным повреждением (ОПП) любого генеза и у пациентов, не соблюдающих достаточный питьевой режим. Традиционно повышение креатинина в пределах 30% рассматривают как норму; при превышении этого уровня можно попробовать увеличить объем потребляемой жидкости и временно отменить иНГЛТ-2 после консультации нефролога.
Миф № 2: Появление глюкозы в моче свидетельствует об усугублении сахарного диабета
Реальность: основной механизм действия иНГЛТ-2 — снижение реабсорбции глюкозы; глюкозурия на фоне лечения — норма.
Механизм действия этой группы препаратов — блокада работы белка-переносчика НГЛТ-2 в проксимальном извитом канальце нефрона, ответственного за 90% реабсорбируемой глюкозы. Появление глюкозурии — ожидаемое явление; это нужно объяснить пациенту, поскольку именно это служит частой причиной прекращения приема препаратов. За счет глюкозурии уровень гликированного гемоглобина у пациентов с СД 2-го типа и сохранной функцией почек снижается в среднем на 0,6–1% [9].
При этом снижение концентрации глюкозы СКФ-зависимое: так, эффективность препаратов начинает падать при СКФ <60 мл/мин, она минимальна при СКФ <30 мл/мин. Это может
приводить к разнице в назначениях эндокринолога и нефролога. Эндокринолог не будет рекомендовать препараты при продвинутой стадии ХБП, ориентируясь на снижение их эффективности. Нефролог, напротив, будет заинтересован именно в снижении гломерулярного давления и нефропротективных эффектах, поэтому у него есть более длинный перечень показаний к началу терапии иНГЛТ-2.
Есть данные, что назначать иНГЛТ-2 пациентам с СКФ 20–29 мл/мин безопасно и эффективно — это продемонстрировали в исследованиях DAPA-CKD, SCORED, EMPEROR-reduced, EMPEROR-preserved. Спорный вопрос — cохраняется ли эффект иНГЛТ-2 у пациентов с СКФ <20 мл/мин. Однако бо́льшая часть экспертов считает, что лечение можно продолжать вплоть до старта заместительной почечной терапии. Это указано в рекомендациях KDIGO от 2022 года по ХБП и сахарному диабету 2-го типа.
Миф № 3: иНГЛТ-2 повышают риск развития инфекций мочеполовой системы
Реальность: риск развития инфекций мочеполовой системы необходимо оценивать индивидуально у каждого пациента.
Сахарный диабет 2-го типа ассоциирован с повышением риска бактериальной инфекции мочеполовой системы на 60%. Это связано с глюкозурией, а также повышением адгезии бактерий к уротелию, снижением клеточного и гуморального иммунитета. Эти закономерности распространяются и на формирование бессимптомной бактериурии, которую часто отмечают у пациентов с нарушениями углеводного обмена. К дополнительным факторам риска относят женский пол и возраст старше 60 лет.
Тем не менее, доля пациентов с тяжелым проявлением мочеполовых инфекций, например с тяжелым течением пиелонефрита и ассоциированного с ним сепсиса, по данным исследований, не различалась между пациентами с диабетом и без него. Учитывая глюкозурические эффекты иНГЛТ-2, закономерно думать о повышении риска инфекции. Однако стоит учитывать, что в рандомизированных исследованиях третьей фазы сведения об инфекциях и их проявлениях собирали на основании клинической картины, а не лабораторных тестов. Тем не менее, в 2018 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) выпустило отдельное сообщение о рисках развития серьезных урогенитальных инфекций, в частности, гангрены Фурнье. В сообщении эксперты ведомства опирались на данные о 12 случаях гангрены, развившихся в результате приема этих препаратов, за 5 лет [10].
В сообщении нет запрета или ограничениях для терапии пациентов бессимптомной бактериурией или рецидивами мочеполовой инфекции иНГЛТ-2. В нем есть только рекомендации по тактике, которую врач должен применить, если есть жалобы или симптомы: напряжение, покраснение или отек в области гениталий и анального отверстия с повышением температуры выше 37,8 °С.
Опубликованный в том же году метаанализ 85 исследований не продемонстрировал повышения риска инфекций мочеполовой системы, включая их тяжелые формы; процент последних был очень небольшим, что могло повлиять на статистическую значимость результатов [11]. Другой метаанализ продемонстрировал повышение частоты грибковых инфекций, при этом для бактериальных инфекций этой закономерности не было [12].
Из этих данных можно сделать вывод, что риск развития инфекций необходимо определять у каждого пациента индивидуально. Для этого следует оценить, были ли в анамнезе рецидивирующие циститы, пиелонефриты, определить когнитивный статус и комплаентность к рекомендациям по соблюдению правил личной гигиены. Это даст более точное обоснование отказа от терапии, если для этого есть показания.
Миф № 4: иНГЛТ-2 влияют только на углеводный обмен
Реальность: иНГЛТ-2 обладают комплексным метаболическим действием, включая снижение веса, АД, уровня мочевой кислоты.
Препараты оказывают комплексное влияние на метаболизм, так за счет глюкозурии усиливается потеря калорий. Из-за этого вес может снизиться на 1–3 кг. Похудеет ли пациент, напрямую зависит от концентрации гликированного гемоглобина.
В связи с натрийурезом и уменьшением объема плазмы иНГЛТ-2 приводят к снижению САД на 3–6 мм рт. ст. и ДАД на 1–2 мм рт. ст., уменьшению жесткости сосудистой стенки и признаков эндотелиальной дисфункции.
иНГЛТ-2 не повышают риск развития гиперкалиемии — это принципиально для пациентов с ХСН И ХБП [13]. В исследовании CREDENCE, включившем пациентов с сахарным диабетом и ХБП, принимавших блокаторы РААС, канаглифлозин уменьшал частоту возникновения гиперкалиемии на 23%, гипокалиемия при этом не развивалась. Частота назначения калий-связывающих препаратов была ниже на 22% в экспериментальной группе [14]. C учетом повышения экскреции мочевой кислоты ее уровень будет снижаться в сыворотке даже у пациентов с продвинутой стадией ХБП, при этом средний уровень снижения при приеме дапаглифлозина составил около 50 мкмоль/л [15, 16].
Миф № 5: иНГЛТ-2 назначают только пациентам с метаболическими нарушениями
Реальность: препараты можно применять при любой форме ХБП с альбуминурией свыше 200 мг/сут, а также при ХСН вне зависимости от фракции выброса (ФВ ЛЖ).
Ряд иНГЛТ-2 назначают при ХБП вне зависимости от того, есть ли сахарный диабет. В течение последних пяти лет в исследованиях активно изучали влияние этой лекарственной группы на протеинурию при различных формах гломерулонефритов. Нефропротективное действие продемонстрировали у пациентов с IgA-нефропатией и волчаночным нефритом [17, 18].
Недавний ретроспективный анализ данных 493 пациентов с гломерулярной патологией продемонстрировал, что иНГЛТ-2 могут уменьшать выраженность протеинурии. Когорта состояла из пациентов с подоцоцитопатиями, IgA-нефропатией, С3-гломерулопатией, АНЦА-ассоциированными васкулитами, АL-амилоидозом, фибриллярным гломерулонефритом, криоглобулинемией, СКВ и другими заболеваниями; 16% находились на поддерживающей иммуносупрессии. В работе изучали дапаглифлозин, эмпаглифлозин и канаглифлозин. Общий антипротеинурический эффект составил −35%, −41%, −45%, −48% на 3, 6, 9 и 12-й месяцы, соответственно; при этом он не зависел от типа гломеруллярного поражения [19].
В рекомендации по гломерулярным заболеваниям от 2021 года не включили иНГЛТ-2 в качестве стандарта лечения. Сейчас рабочая группа активно правит основные главы, а значит, можно ждать, что они добавят в документ «модные» лекарства [20]. Таким образом, при протеинурии, устойчивой к проведенной иммуносупрессии или ингибиторам РААС, иНГЛТ-2 можно рассматривать как дополнительные препараты, которые позволяют снизить ее выраженность.
ХСН — тоже показание к приему иНГЛТ-2, даже если у пациента нет диабета. Европейское кардиологическое общество в 2021 году рекомендовало назначать дапа- или эмпаглифлозин пациентам со сниженной ФВ ЛЖ. Класс доказательности — IА, его присвоили на основании данных исследований EMPEROR-Reduced и DAPA-HF [21]. В дальнейшем исследования EMPEROR-Preserved и DELIVER продемонстрировали эффективность и безопасность эмпа- и дапаглифлозина для пациентов с ФВ ЛЖ свыше 40%.
Препараты снижают риск возникновения комбинированной конечной точки — смерть от сердечно-сосудистых причин и госпитализации из-за ухудшения течения ХСН в первом исследовании и смерть от сердечно-сосудистых причин и ухудшение течения ХСН — во втором [22, 23]. В пересмотренных рекомендациях от 2023 года терапия иНГЛТ-2 для пациентов с сохраненной и умеренно сниженной ФВ ЛЖ тоже осталась с уровнем доказательности IА [24].
Миф № 6: иНГЛТ-2 не следует назначать пожилым пациентам
Реальность: применение иНГЛТ-2 у пожилых относительно безопасно, однако следует чаще мониторировать побочные эффекты.
Согласно определению ВОЗ, пожилыми считают пациентов старше 65 лет, при этом во всем мире их количество растет: ожидается, что к 2050 году оно увеличится с 10% до 17% [27]. При назначении препаратов или отказе от определенного вида терапии врачи ориентируются не только на возраст, но и на синдром старческой астении [28]. Таких пациентов сложно вести — они коморбидны, часто принимают больше пяти препаратов одновременно, у них может развиться гипогликемия, что опасно в таком состоянии. Зато целевые показатели гликированного гемоглобина для таких пациентов тоже выше: 6,4–7,0% [29].
Во все крупные исследования по иНГЛТ-2 включали пожилых пациентов; в целом можно сказать, что им безопасно принимать эти препараты [30, 31] (табл. 2). В России ни у одного из препаратов этой группы нет ограничения по возрасту. Однако следует учитывать, что иНГЛТ-2 усиливают осмотический диурез, поэтому у пациентов с ХСН, которые часто получают комбинации диуретиков, они могут приводить к обезвоживанию. Дополнительно в исследованиях доказали положительную роль иНГЛТ-2 в улучшении когнитивных и физических способностей у пожилых пациентов с сахарным диабетом и гипертонией. Это происходит из-за снижения выраженности оксидативного стресса [32].
Таблица 2. Риски и преимущества назначения иНГЛТ-2 у пожилых пациентов
Клинический случай. Молодая женщина предприняла попытку суицида, выпив иНГЛТ-2
Женщина 32 лет поступила в отделение неотложной помощи с жалобами на боли в животе, тошноту и рвоту. За восемь часов до госпитализации она с суицидальными намерениями приняла 1500 мг ипраглифлозина, 800 мг олмесартана и 640 мг азельнидипина (антагонист кальция), которые принимала ее мать.
У пациентки в анамнезе было бредовое расстройство, по поводу которого она получала вальпроат натрия и хлорпромазина. Ранее она уже совершала подобные попытки, одновременно приняв иНГЛТ-2 вместе с ингибитором дипептидилпептидазы 4 и препаратом сульфонилмочевины. Тогда у нее была тяжелая гипогликемия, успешно вылеченная в стационаре.
Обследование при поступлении
Данные физикального обследования: температура 36,4 °С; ЧСС 47 уд/мин; АД 66/26 мм рт. ст.; ЧДД 18/мин., SpO2 99% на атмосферном воздухе.
Общегематологические показатели без отклонений. Биохимический анализ крови: глюкоза – 7 ммоль/л; креатинин – 108 мкмоль/л (расчетная СКФ 42,3 мл/мин/1,73 м2); натрий – 137 ммоль/л; калий – 4,8 ммоль/л; кальций – 2,3 ммоль/л; АЛТ – 32 МЕ/л; АСТ – 33 МЕ/л; КФК – 50 МЕ/л.
Общий анализ мочи: удельный вес – 1,029; белок – отрицательный; глюкоза >55 ммоль/л; кетоны, билирубин, нитриты, лейкоциты – отрицательно.
ЭхоКГ: без патологии, сократимость ЛЖ сохранена.
Тактика лечения
В связи с выраженной гипотонией пациентку перевели в отделение реанимации и интенсивной терапии и начали инфузию кардиотоников – норадреналина в дозе 0,25 мкг/кг/мин. На момент поступления концентрация ипраглифлозина была высокой (9516,3 нг/мл), через 36 часов после интоксикации она снизилась до 746,5 нг/мл, что эквивалентно терапевтической дозе. Функция почек улучшилась (СКФ 121,1 мл/мин/1,73 м2), уровень АД стабилизировался; через 56 часов прекратили инфузию норадреналина.
После улучшения функции почек диуретический эффект ипраглифлозина усилился, уровень глюкозы в крови снизился до нижней границы нормы. Поэтому пациентке назначили профилактические инфузии глюкозы. В результате диуретического эффекта иНГЛТ-2 у пациентки отмечалось обезвоживание, в связи с чем проводили инфузионную терапию.
В отличие от предыдущей госпитализации в связи с передозировкой нескольких гипогликемических препаратов, за время пребывания в стационаре эпизодов тяжелой гипогликемии не было. Пациентку перевели в отделение через 64 часа после передозировки препаратов и выписали из стационара на 17-е сутки.
Обсуждение. иНГЛТ-2 в клинической практике
иНГЛТ-2 блокируют переносчик, который экспрессируется в проксимальных отделах почечных канальцев, и снижают концентрацию глюкозы крови путем снижения ее реабсорбции. В результате увеличивается экскреция глюкозы с мочой, что повышает осмотическое давление мочи и вызывает осмотический диурез. Это приводит к усилению диуреза и снижению объема жидкости в организме.
иНГЛТ-2 становятся ключевыми препаратами в лечении диабета, поскольку препятствуют развитию его осложнений, включая сердечно-сосудистые заболевания и летальные исходы от всех причин. При этом в литературе мало данных о симптоматике и клиническом течении передозировки этими препаратами.
Лечение иНГЛТ-2 – фактор риска гипогликемии даже при применении терапевтической дозы. Однако монотерапия иНГЛТ-2 не вызывает тяжелой гипогликемии, поскольку эти препараты напрямую не влияют на метаболизм глюкозы или секрецию инсулина.
В представленном клиническом случае даже очень высокая концентрация ипраглифлозина в крови не привела к тяжелой гипогликемии. Это могло быть из-за того, что пациентка не приняла одновременно другие гипогликемические средства, которые могут вызвать тяжелую гипогликемию.
Преходящее нарушение функции почек и гипотония привели к ослаблению сахароснижающего эффекта ипраглифлозина. Эта группа препаратов временно ухудшает функцию почек из-за вазоконстрикции афферентной артериолы. Кроме того, снижение тонуса эфферентной артериолы олмесартаном, а также системная гипотензия, вызванная этим препаратом и азельнидипином, привели к снижению СКФ и, как следствие, уменьшению эффектов ипраглифлозина.
Брадикардия у пациентки, вероятно, возникла на фоне передозировки азельнидипина, блокатора кальциевых каналов L-типа. Передозировка антагонистами кальция также может быть одной из причин, почему у пациентки не было тяжелой гипогликемии: повышение уровня глюкозы в крови вследствие передозировки азельнидипина может маскировать гипогликемию, вызванную иНГЛТ-2.