Лечение
Определение показаний к заместительной терапии Целесообразность заместительной терапии СТГ-дефицита взрослых определяется предполагаемой пользой для каждого конкретного пациента. С наибольшей вероятностью пользу от лечения будут получать пациенты с выраженным СТГ-дефицитом, подтвержденным с помощью стимуляционных проб и низкой сывороточной концентрацией ИРФ-1. Клиническими проявлениями, указывающими на необходимость лечения, являются остеопения, повышенный сердечно-сосудистый риск, а также сниженное качество жизни, которое необходимо подтвердить валидизированными опросниками для данного заболевания [74].
Важной категорией являются пациенты, достигшие целевого роста на фоне заместительной терапии и переходящие под наблюдение взрослого эндокринолога. У таких пациентов полное созревание костной и мышечной систем может продолжаться в течение последующих 10 лет [75–77]. На фоне отмены соматропина после достижения целевого роста отмечалось ухудшение показателей липидного обмена, состава тела и качества жизни [76, 78, 79]. После достижения конечного роста необходимо проводить редиагностику СТГ-дефицита, через 1–3 мес после
перерыва в лечении соматропином (табл. 4).
Негативные клинические проявления СТГ-дефицита и положительное действие заместительной терапии соматотропином распространяется и на пациентов старше 65 лет [80]. Несмотря на известный факт снижения секреции СТГ с возрастом, диагностические пробы позволяют разграничить физиологическое снижение от патологического, обусловленного СТГ-дефицитом [81].
Таким образом, к пожилым пациентам применяются те же критерии, что и к другим возрастным категориям. Однако, для таких пациентов необходимо выбирать более низкую стартовую дозировку, о чем подробнее будет написано ниже.
Начало лечения и подбор дозировок
Лечение СТГ-дефицита у взрослых рекомендуется начинать с низких доз (0,2-0,4 мг/сут подкожно), это позволяет снизить вероятность развития побочных эффектов [82]. Титровать дозу рекомендуется с интервалом 6–8 нед, в зависимости от клинического ответа и концентрации ИРФ-1, которую рекомендуется поддерживать в верхней половине референсного диапазона. У пациентов моложе 30 лет рекомендуется выбирать большую стартовую дозу (0,4–0,5 мг/сут), а у пожилых (старше 60 лет) – меньшую (0,1–0,2 мг/сут), чтобы минимизировать риск развития побочных эффектов, поскольку с возрастом отмечается физиологическое снижение потребности в соматотропине. Женщинам, получающим заместительную терапию пероральными эстроген-содержащими препаратами, требуется бо́льшая доза соматропина, поскольку пероральные препараты ингибируют синтез и секрецию ИРФ-1 печенью [83]. При применении трансдермальных форм эстрогенов коррекции доз соматотропина, как правило, не требуется.
После подбора стабильной дозировки анализ крови на ИРФ-1 и оценку на предмет побочных эффектов рекомендуется проводить каждые 6 мес, анализ липидного профиля и глюкозы плазмы натощак – каждые 12 мес или сразу после повышения дозы соматотропина. Физикальное обследование с измерением АД, веса, окружности талии и ИМТ рекомендуется проводить ежегодно и на каждом визите. Если по данным впервые проведенной рентгеновской денситометрии выявлено снижение МПК, повторное исследование проводится 1 раз в 2 года. Также для оценки качества жизни рекомендуется ежегодное заполнение соответствующих опросников.
Максимальная длительность лечения в настоящее время не определена. Однако в случае, если эффекта от лечения нет в течение 1 года, необходимо решить вопрос об отмене соматотропина [24].
Побочные эффекты
Основные побочные эффекты заместительной терапии обусловлены изменением имеющихся при СТГ-дефиците нарушений водно-электролитного обмена либо задержкой жидкости при передозировке препарата: артралгии, скованность суставов, миалгии, парестезии и периферические отеки. Такие побочные эффекты быстро регрессируют при снижении дозы соматотропина.
Поскольку ранее начальная доза подбиралась по массе тела, побочные эффекты встречались чаще, чем при титрации дозы начиная с минимальной.
К очень редким побочным эффектам относятся доброкачественная внутричерепная гипертензия (ДВГ) и макулярный отек. Распространенность ДВГ в популяции детей, получающих терапию соматотропином, приблизительно в 100 раз больше, чем в здоровой популяции [84]. В литературе есть только одно описание ДВГ как побочного эффекта заместительной терапии СТГ-дефицита у взрослого пациента [85]. Описано 2 случая макулярного отека у пациентов без сахарного диабета: у девочки 11 лет, получавшей терапию соматотропином по поводу синдрома Шерешевского–Тернера, и у взрослого пациента 31 года с травматическим повреждением гипоталамо-гипофизарной области. В обоих случаях побочный эффект развился на фоне увеличения дозы соматотропина [86].
Влияние на заместительную терапию других недостаточностей
СТГ ингибирует 11-β-гидроксистероиддегидрогеназу 1-го типа и способствует большему синтезу кортизона и снижению синтеза кортизола. Необходимо внимательное наблюдение за пациентами с надпочечниковой недостаточностью (НН) при начале лечения соматотропином, поскольку возможно развитие клинической картины НН и повышение риска декомпенсации даже при легких инфекционных заболеваниях [87]. Кроме того, у пациентов с субклиническим гипокортицизмом после начала терапии соматропином возможна манифестация клинических проявлений НН.
При назначении соматропина пациентам без вторичного гипотиреоза наблюдается снижение концентрации тироксина сыворотки (Т4), однако концентрация трийодтиронина (Т3) остается стабильной. Пациентам на заместительной терапии Т4 часто требуется увеличение доз. Предполагается, что СТГ может увеличивать периферическую конверсию Т4 в Т3 и при этом подавлять высвобождение ТТГ в гипофизе, однако точный механизм неизвестен [88, 89].
Чувствительность к СТГ снижена у пациенток, получающих пероральные эстрогенсодержащие препараты. Данное явление объясняется феноменом первого прохождения через печень и ингибированием продукции ИРФ-1. На фоне применения трансдермальных форм эстрогенов этот эффект практически отсутствует [90, 91].
Тестостерон стимулирует секрецию СТГ и усиливает его стимулирующее влияние на выработку ИРФ-1. Дигидроэпиандростерон (ДГЭА) потенцирует выработку ИРФ-1 – пациентки на терапии ДГЭА достигают целевых показателей ИРФ-1 на меньших дозах соматотропина. Механизм такого эффекта неизвестен. Поскольку ДГЭА метаболизируется до тестостерона, существует предположение, что именно увеличение концентрации сывороточного тестостерона объясняет этот эффект [92].
Онкологический риск
Согласно эпидемиологическим исследованиям, возможно, существует взаимосвязь между высоконормальной концентрацией СТГ и ИРФ-1 в крови и распространенностью онкологических заболеваний [93]. При акромегалии риск развития некоторых онкологических заболеваний выше, чем в общей популяции [94].
В настоящее время нет данных об увеличении частоты рецидивов вне- и внутричерепных новообразований у взрослых пациентов, получающих соматотропин по поводу СТГ-дефицита. При этом лечение соматотропином противопоказано при наличии ак-тивного онкологического заболевания [24]. В 2017 г. опубликовано исследование D. Olsson и соавт., в которое включены 426 пациентов с гормонально-неактивными аденомами: 207 получали соматотропин (медиана длительности лечения 12,2 г.), 219 не получали лечения соматотропином (медиана наблюдения 8,2 г.). Среди пациентов, получавших заместительную терапию, отмечено снижение общей смертности и не выявлено повышения частоты смертности от онкологических заболеваний [95].
По данным метаанализа, в котором проанализированы данные семи проспективных и двух ретроспективных исследований (n=11 191).
Заместительная терапия соматотропином связана со снижением онкологических рисков при СТГ-дефиците взрослых (относительный риск 0,69; 95% ДИ 0,59–0,82). Снижение риска сохранялось при дополнительных анализах по подгруппам, с исключением ретроспективных исследований, с количеством наблюдений менее 100, исследований среди пациентов с краниофарингиомами и исследований с длительностью наблюдения менее 3 лет [96].
Таким образом, согласно существующим данным, польза от заместительной терапии соматотропином у взрослых превышает теоретический риск новообразований. Скрининг на предмет новообразований у пациентов, получающих заместительную терапию соматотропином, не отличается от общей популяции. При этом стоит пристальнее наблюдать пациентов зрелого возраста, пациентов с онкологическим анамнезом и семейной предрасположенностью, а также группу с пациентов после лучевой терапии [97].
Качество жизни
Качество жизни взрослых пациентов с СТГ-дефицитом оценивается с помощью соответствующих опросников: QoL-AGHDA [98] и PGWB [99].
В 2012 г. опубликован метаанализ A. Hazem и соавт., в который включались данные рандомизированных плацебо-контролируемых исследований – всего 54 исследования (n=3400). Из отобранных исследований качество жизни оценивалось в 16, однако авторы не смогли провести метаанализ по причине гетерогенности данных и недостатка количественных данных. В 11 исследованиях отмечалось достоверное улучшение качества жизни согласно как минимум одному методу оценки [100].
Смертность
В исследовании по данным Голландского государственного регистра по лечению гормоном роста сравнили 2229 пациентов, получающих лечение соматотропином, с первой контрольной группой из 109 пациентов с СТГ-дефицитом, не получающих лечения, и второй контрольной группой из 356 пациентов после отмены соматотропина. Стандартизованный показатель смертности в группе лечения составил 1,27 (1,04–1,56) по отношению к общей популяции. После исключения из анализа пациентов с акромегалией и болезнью Иценко–Кушинга показатель составил 1,29 (1,05–1,59), после исключения пациентов высокого риска (краниофарингиомы или другие образования гипоталамо-гипофизарной области) – 1,00 (0,79–1,26). Также выявлено достоверное повышение стандартизованного показателя смертности среди женщин в группе лечения – 2,52 (1,57–4,06), и оно наблюдалось даже после исключения пациентов высокого риска.
Авторы отмечают, что это может быть связано с длительным течением некомпенсированного СТГ-дефицита, негативно повлиявшего на сердечно-сосудистый риск, однако данное предположение требует дальнейшего изучения [101].
В исследовании R. Gaillard и соавт. среди 13 983 пациентов с СТГ дефицитом, получающих соматропин (средний период наблюдения 4,9 года), отмечено повышение общей смертности на 13% в сравнении с общей популяцией (стандартизованный показатель смертности 1,13 (1,04–1,24)), при этом показатели смертности от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний не отличались [102]. По результатам метаанализа J. Pappachan и соавт., стандартизованный показатель смертности составил 2,40 [95% ДИ 1,46–3,34] у пациентов с СТГ дефицитом без лечения и 1,15 [95% ДИ 1,05–1,24] у пациентов, получающих соматотропин [103]. K. Stochholm и G. Johansson также продемонстрировали более низкую смертность среди получающих соматотропин пациентов по сравнению с пациентами без лечения: отношение рисков по смертности от всех причин 0,34 (95% ДИ 0,15–0,77) [104].
Метаболические эффекты заместительной терапии
Поскольку СТГ является одним из значимых регуляторов метаболизма и энергетического гомеостаза [105], лечение СТГ-дефицита у взрослых пациентов оказывает влияние на состав тела, липидный, углеводный и костно-минеральный обмены, что подтверждается данными метаанализов.
Состав тела. В мета-анализ А. Hazem и соавт. были включены 54 РКИ (n~3400). Лечение соматропином достоверно снижает массу тела (–2,31 кг, 95% ДИ –2,66– –1,96) и жировую массу (–2,56 кг, 95% ДИ –2,97– –1,3) и увеличивает тощую массу тела (1,38 кг, 95% ДИ 1,10–1,65). При этом достоверного влияния на минеральную плотность кости (МПК) выявлено не было, что может быть обусловлено малым количеством наблюдений [100].
В метаанализ C. Newman и соавт., целью которого было сравнить эффективность низких и более высоких доз соматропина в отношении влияния на состав тела и липидный обмен, включены результаты 22 РКИ (n=1153). Тощая масса тела достоверно увеличивалась в группах лечения по сравнению с плацебо, а жировая масса снижалась. Изменения тощей массы тела и жировой массы демонстрировали дозозависимый эффект – лечение более высокими дозами было эффективнее [106].
Сердечно-сосудистая система и липидный обмен. По данным метаанализа P. Maison и P. Chanson, в который были включены 16 исследований, компенсация СТГ-дефицита способствует увеличению массы левого желудочка, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, увеличению диаметра левого желудочка в диастолу и ударного объема [107].
Известно, что толщина комплекса интима–медиа сонных артерий – предиктор прогрессирования ишемической болезни сердца [108].
Было показано, что лечение СТГ-дефицита приводит к снижению этого показателя [109]. В проведенных исследованиях продемонстрировано снижение общего холестерина сыворотки, практически полностью за счет снижения концентрации холестерина ЛПНП. Эффект более выражен у пациентов с исходно большими показателями общего холестерина, при этом степень снижения не зависит от факторов, связанных с ожирением. Согласно результатам метаанализа, проведенного P. Maison и соавт., лечение СТГ-дефицита приводило к достоверному снижению холестерина ЛПНП, общего холестерина, жировой массы, диастолического давления и увеличению тощей массы тела, концентраций глюкозы плазмы натощак и инсулина сыворотки [110]. В вышеупомянутом мета-анализе С. Newman и соавт. отмечено снижение общего холестерина и холестерина ЛПНП в группах лечения по сравнению с плацебо, но дозозависимого эффекта не выявлено [106]. Метаанализ V. Giagulli и соавт. также обнаружил достоверное снижение концентрации холестерина ЛПНП, однако не выявил достоверного действия на артериальное давление и снижение сердечно-сосудистого риска как при краткосрочной, так и при долгосрочной терапии соматотропином [111]. Среди пациентов, у которых на фоне лечения снижался холестерин ЛПНП, отмечено повышение концентрации сывороточного липопротеина (а), при этом данные остаются противоречивыми из-за различий в наборах по определению липопротеина (а).
Влияние этого явления на сердечно-сосудистый риск также неясно [112].
Углеводный обмен. В раздел метаанализа P. Maison и соавт., в котором анализировались показатели глюкозы и на фоне лечения, были включены данные 13 исследований (n=511): отмечено достоверное влияние заместительной терапии на тощаковые показатели глюкозы – [+0,43 (0,26; 0,60)]. Показатели оставались в пределах референсных значений как в группе лечения [5,1 ммоль/л (±0,5)], так и в группе плацебо [4,8 ммоль/л (±0,4)]. Концентрацию инсулина оценивали в 11 исследованиях (n=378): отмечено влияние заместительной терапии соматотропином на тощаковые показатели концентрации инсулина [+0,42 (0,23; 0,61)]. Средневзвешенное различие концентрации инсулина плазмы между группами лечения и плацебо составило 8,7 пмоль/л (7,0). Авторы заключают, что для надежных выводов по влиянию заместительной терапии соматропином на инсулинорезистентность необходимы исследования с прямым измерением чувствительности к инсулину [110].
В систематическом обзоре K. Stochholm и G. Johansson, опубликованном в 2015 г., оценены результаты 27 исследований – РКИ и открытых. Авторы отмечают, что данные по нарушениям углеводного обмена противоречивы: одни исследования отмечают повышенную встречаемость сахарного диабета (СД) на фоне лечения, по данным других – различий с популяционными данными нет. При этом исследования согласованно заключают, что риск развития СД на фоне заместительной терапии зависит от классических факторов риска, таких как ИМТ и возраст.
Авторы обзора делают вывод, что встречаемость СД среди пациентов на заместительной терапии соматотропином не повышена и зависит, скорее, от классических факторов риска СД [104].
В метаанализе V. Giagulli и соавт. отмечена дискордантность показателей гликемии, однако достоверного изменения показателей гликемии не выявлено. В тех случаях, когда отмечалось повышение гликемии, показатели всегда находились в пределах референсных значений и не достигали диагностических значений в ходе орального теста на толератность к глюкозе. Среди 10 исследований, в которых измерялся гликированный гемоглобин, только в 2 отмечалось его повышение, но и в данных исследованиях показатель никогда не превышал нормальных значений [111].
Костное ремоделирование и минеральная плотность кости. Лечение СТГ-дефицита у взрослых в третьей декаде жизни приводит к увеличению минеральной плотности костей (МПК) и способствует достижению пика костной массы [113]. При родолжении или возобновлении терапии соматотропином в течение 2 лет после закрытия зон роста у пациентов с СТГ-дефицитом, дебютировавшим в детстве, отмечается достоверное повышение МПК по сравнению с контрольной группой без лечения [76].
Прибавка МПК на фоне лечения наблюдается через 18–24 мес после начала лечения, составляет около 4–10%, более заметное увеличение отмечается в позвонках [114]. В проспективном исследовании с 18 пациентами с СТГ-дефицитом, получавшими лечение соматотропином в течение 7 лет, отмечено повышение МПК и сохранение показателей на фоне длительной терапии; однако, достоверного положительного влияния на микроархитектонику кости не выявлено [115]. В когорте из 230 взрослых пациентов с СТГ-дефицитом, получавших терапию соматропином, которых наблюдали в течение 15 лет, отмечено устойчивое повышение МПК в позвонках, более заметное среди мужчин, и стабилизация МПК в шейке бедра. В данном исследовании авторы сделали вывод, что частота переломов на фоне длительной терапии соматропином не увеличивается [116]. Согласно метаанализу P. Xue и соавт., в который вошло 20 исследований, существует достоверная взаимосвязь между лечением СТГ-дефицита и увеличением МПК в позвонках, шейке бедра и по данным total-body денситометрии. При этом корреляции между лечением и МПК в позвонках и totalbody не обнаружено в группах пациентов, получавших лечение фиксированными дозами соматотропина менее 2 лет. Также отмечены взаимосвязи лечения и total-body МПК при измерении на денситометрах Hologic и GE-Lunar.
Авторы заключают, что лечение СТГ-дефицита оказывает положительное влияние на МПК у взрослых, однако в некоторых когортах это влияние неочевидно [117]. В метаанализ M. Barake и соавт. включены данные 31 исследования. Заместительная терапия приводит к повышению МПК в поясничных позвонках и шейке бедра при лечении длительностью более 12 мес. При этом отсутствуют данные по влиянию заместительной терапии на риск переломов. Степень положительного влияния заместительной терапии СТГ-дефицита зависит от пола, возраста, дозы и длительности лечения [118].
Стоит отметить, что в указанных исследованиях не принималось во внимание потребление кальция, витамина D и антирезорбтивных препаратов, в связи с чем сделать однозначный вывод о положительвремени нет опубликованных данных РКИ, в которых бы оценивалось влияние лечения СТГ-дефицита у взрослых на частоту переломов.
Препараты СТГ длительного действия
В настоящее время на российском фармацевтическом рынке доступны препараты СТГ для ежедневного подкожного введения различных фирмпроизводителей, в том числе отечественных.
Депо-препарат LB03002 для еженедельного подкожного введения одобрен для лечения СТГ-дефицита у детей в Южной Корее. Также препарат был одобрен Европейским агентством лекарственных средств (EMA) в 2013 г. [121], однако в настоящее время разрешение отозвано, так как в течение 3 лет после одобрения препарат не поступил в продажу [122].
В настоящее время на разных стадиях исследований находятся препараты СТГ длительного действия: депо-формы, пегилированные препараты, пролекарства, СТГ, нековалентно связанный с альбумином, гибридные белки на основе СТГ [123]. Согласно обзору Общества исследований гормона роста, у каждого из препаратов свой профиль фармакокинетики и фармакодинамики, главными вопросами безопасности являются нефизиологическое повышение СТГ и ИРФ-1 и нефизиологическое тканевое распределение. Согласно данным, имеющимся в настоящее время, препараты длительного действия не вызывают тахифилаксию и проявляют клиническое действие, сравнимое с препаратами для ежедневного введения [124].
Заключение
СТГ-дефицит взрослых – системное полиэтиологическое заболевание, требующие соблюдения четких диагностических критериев для предотвращения гипердиагностики. В настоящее время из представленных провокационных проб в Российской Федерации доступны проба с инсулиновой гипогликемией и проба с глюкагоном, однако пороговые значения СТГ у последней окончательно не отработаны. Проба с глюкагоном представляется перспективной альтернативой пробе с инсулиновой гипогликемией; в настоящее время не опубликовано данных по сравнению данных проб на российской популяции пациентов.
Положительный эффект заместительной терапии соматотропином у взрослых пациентов с СТГ-дефицитом признается в отношении состава тела, физической активности, структуры костной ткани, липидного профиля и качества жизни, но влияние на смертность, риск переломов и сердечно-сосудистые риски остается недостаточно изученным. Существующие исследования ограничены отсутствием плацебо-контроля и малой длительностью наблюдения.
Кроме того, срок воздействия некомпенсированного СТГ-дефицита среди пациентов и, как следствие, его вклад в развитие коморбидностей могут различаться.
Перспективы развития заместительной терапии заключаются в создании препаратов пролонгированного действия, что позволит повысить приверженность пациентов лечению. Имеющиеся данные позволяют рассчитывать на сходный профиль эффективности и безопасности по сравнению с препаратами для ежедневного приема, что необходимо подтвердить в длительных проспективных исследованиях.
Дополнительная информация
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источники финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 19-15-00398).
Участие авторов: А.С. Луценко, Е.В. Нагаева, Т.С. Зенкова, О.С. Чухачева – сбор и анализ данных литературы, написание основного текста статьи; Ж.Е. Белая, Г.А. Мельниченко – редактирование текста статьи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.
Список литературы смотрите здесь.
Источник: Журнал “Проблемы эндокринологии” №5, 2019