Цель исследования — систематизировать данные о распространенности неалкогольной жировой болезни печени у взрослого населения России. В итоговый анализ включено 5 исследований с участием 96 680 человек.

Аннотация

Цель. Систематизировать данные о распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у взрослого населения России.

Материалы и методы. Поиск исследований проводился в электронных базах данных MEDLINE/PubMed и РИНЦ с января 2000 до декабря 2022 г. (включительно). В него вошли релевантные публикации в периодических рецензируемых изданиях на английском или русском языке; публикации с данными кросс-секционных/эпидемиологических исследований, оценивающих распространенность НАЖБП в российской популяции; исследования на взрослой популяции пациентов с НАЖБП; публикации с подробной описательной статистикой, позволяющей включить результирующие данные в метаанализ.

Результаты. В итоговый анализ включено 5 исследований с участием 96 680 человек. Обобщенная распространенность НАЖБП в проанализированных 5 исследованиях среди взрослой популяции составила 27,562% (95% доверительный интервал – ДИ 19,056–36,979). При анализе использовалась модель случайного эффекта, так как выявлена значительная гетерогенность между результатами в обеих группах (I²=99,87%; p<0,0001). В исследованиях с набором пациентов, произведенным до 2015 г., обобщенная частота НАЖБП составляет 22,409% (95% ДИ 11,550–35,615), тогда как в работах с набором пациентов после 2015 г. – 35,874% (95% ДИ 28,094–44,046). При анализе исключительно мультицентровых исследований обобщенная распространенность НАЖБП составляет 31,975% (95% ДИ 24,670–39,755).

Заключение. Настоящий метаанализ продемонстрировал, что НАЖБП является чрезвычайно распространенным хроническим заболеванием печени во взрослой популяции России, поражая примерно каждого 4-го жителя страны. Для более точной объективизации эпидемиологической структуры НАЖБП в России требуются дальнейшие мультицентровые исследования унифицированного дизайна.

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – это широко распространенное хроническое неинфекционное заболевание печени, при котором более 5% гепатоцитов аккумулирует жир, что происходит в отсутствие чрезмерного употребления алкоголя [1, 2]. Спектр патологических изменений при НАЖБП включает в себя простой стеатоз, который в большинстве случаев имеет доброкачественное течение, а также неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), характеризующийся потенциалом к прогрессированию в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [1–3]. Важно отметить, что в настоящее время НАЖБП рассматривается как печеночное проявление мультисистемной метаболической дисфункции, что обусловливает не только повышенные риски развития названных печеночных осложнений заболевания, но и кардиометаболических событий, являющихся основной причиной летальности [4–7].

В настоящий момент распространенность НАЖБП носит характер пандемии, коррелируя с уровнем ожирения среди населения [3, 8]. Данное заболевание встречается как у взрослых, так и у детей и не имеет существенных гендерных различий [9]. Согласно раннему метаанализу Z. Younossi и соавт. (2016 г.) глобальная распространенность НАЖБП составляла 25,24% (95% доверительный интервал – ДИ 22,10–28,65) [10]. Недавний метаанализ M. Le и соавт. (2021 г.), обобщивший результаты 245 исследований (более 5 млн человек), продемонстрировал, что общая мировая распространенность НАЖБП составляет 29,8% (95% ДИ 28,6–31,1) [11]. Последняя метааналитическая работа Z. Younossi и соавт. (2023 г.) показала, что глобальная распространенность НАЖБП уже преодолела 30% рубеж и составляет 32,16% (95% ДИ 18,40–50,14); рис. 1 [12].

Данные о распространенности НАЖБП в России весьма ограниченны, а крупных метааналитических работ, систематизирующих результаты популяционных исследований, не проводилось. Объективизация частоты НАЖБП в российской популяции осложняется масштабами страны и мультиэтничностью населения. В ранних мультицентровых исследованиях частота регистрации НАЖБП у взрослых пациентов амбулаторно-поликлинического звена варьировала от 27 до 37,3% [13, 14]. Основной целью настоящего метаанализа является систематизация данных о распространенности НАЖБП у взрослого населения России.

Материалы и методы

Поиск исследований

Поиск исследований проводился в электронных базах данных MEDLINE/PubMed и Российского индекса научного цитирования (РИНЦ) с января 2000 до декабря 2022 г. (включительно). В названных базах нами анализировались заголовки и абстракты на английском и русском языках. Для поиска в базе MEDLINE/PubMed использовались следующие комбинации ключевых слов: «non-alcoholic[Title] OR NAFLD[Title] AND Russia[Title/Abstract]», а также их ближайшие по смыслу аналоги. Поиск в базе данных РИНЦ проводился по следующим запросам с учетом морфологии: «распространенность» или «эпидемиология» + «НАЖБП» или «неалкогольная».

Критерии отбора исследований

Критерии включения в метаанализ: релевантные публикации в периодических рецензируемых изданиях на английском или русском языке; публикации с данными кросс-секционных/эпидемиологических исследований, оценивающих распространенность НАЖБП в российской популяции; исследования на взрослой популяции пациентов с НАЖБП; публикации с подробной описательной статистикой, позволяющей включить результирующие данные в метаанализ.

Научные работы, проведенные на специфических популяциях пациентов (заболевания и состояния, которые могут оказать влияние на объективность и сравнимость данных; дети, подростки, школьники, студенты, призывники, солдаты, тяжелые госпитализированные пациенты, работники отдельных отраслей экономики), исключались из анализа.

В случае обнаружения дублирования результатов между двумя публикациями (из разных или одной электронной базы данных) в финальный анализ отбиралась одна. Отдельные региональные данные мультицентровых исследований исключались из анализа.

Экстракция данных

Два исследователя (А.Д.Н. и К.Ю.А) независимо друг от друга занимались экстракцией данных, используя стандартизированные формы. Анализировались год публикации, исследуемые города, критерии диагностики НАЖБП, общий размер исследуемой популяции, число пациентов с НАЖБП в исследуемой популяции.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения MedCalc 20.218 (Бельгия) в среде Microsoft Windows 11 (США). Результаты представлены в виде обобщенной частоты НАЖБП и 95% ДИ в исследуемой популяции. Гетерогенность между различными работами оценивалась при помощи критерия Cochrane’s Q и критерия I². При результатах p<0,05 и I²>50 констатировалось наличие значимой гетерогенности. Вероятность наличия публикационной ошибки оценивалась при помощи построения воронкообразной диаграммы рассеяния, а также расчета корреляционного теста Бегга–Мазумдара и теста регрессии Эггера.

Результаты

Поиск исследований

Поиск по электронным базам данных выявил 167 опубликованных работ для последующего анализа. Из них 94 исследования исключено, так как они не являлись оригинальными работами (обзоры, нерелевантные источники и пр.). Отобранные 73 работы детально анализировались на соответствие критериям включения и наличие дублирующихся данных, после 68 исследований исключено (рис. 2). В итоге оставшиеся 5 оригинальных исследований, отвечающих критериям, включены в настоящий метаанализ.

Характеристика включенных исследований

В итоговый анализ включено 5 исследований с участием 96 680 человек (табл. 1) [13–17]. В трех работах диагностика НАЖБП в популяции проводилась путем комплексного обследования пациентов (анамнез, биохимическое исследование крови, ультразвуковое исследование – УЗИ) с исключением заболеваний печени другой этиологии [13–15]. В одной работе для диагностики НАЖБП применялся индекс ожирения печени (Fatty Liver Index – FLI), при результате ≥60 заболевание регистрировалось [16]. В одной из работ для постановки диагноза НАЖБП использовалось комплексное обследование, включающее данные анамнеза и биохимического исследования крови (аномально высокие концентрации аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы/соотношение аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы >1,0) [17]. Во всех исследованиях облигатным критерием невключения/исключения являлся прием алкоголя в гепатотоксичных дозах.

Обобщенная распространенность НАЖБП

Обобщенная распространенность НАЖБП в проанализированных 5 исследованиях среди взрослой популяции составила 27,562% (95% ДИ 19,056–36,979); рис. 3. При анализе использовалась модель случайного эффекта, так как выявлена значительная гетерогенность между результатами в обеих группах (I²=99,87%; p<0,0001).

В исследованиях с набором пациентов, произведенным до 2015 г., обобщенная частота НАЖБП составляет 22,409% (95% ДИ 11,550–35,615), тогда как в работах с набором пациентов после 2015 г. – 35,874% (95% ДИ 28,094–44,046); рис. 4. При анализе исключительно мультицентровых исследований обобщенная распространенность НАЖБП составляет 31,975% (95% ДИ 24,670–39,755).

Вероятность наличия публикационного смещения оценена при помощи построения воронкообразной диаграммы рассеяния, а также расчета теста Бегга–Мазумдара и теста регрессии Эггера. При визуальном анализе воронкообразной диаграммы рассеяния (рис. 5) существенной асимметрии не выявлено. Помимо этого наличие значимого публикационного смещения исключено по результатам теста Бегга–Мазумдара (p=0,1416) и теста регрессии Эггера (p=0,4281).

Обсуждение

НАЖБП – это широко распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся повышенной аккумуляцией жира в органе, в основе которого лежит дисфункция обмена веществ [5, 18, 19]. В соответствии с современными представлениями этиология и патогенез НАЖБП рассматриваются в рамках концепции «множественных параллельных ударов» [1, 5, 19, 20]. Согласно этой модели развитие и прогрессирование заболевания происходят в результате взаимодействия множественных генетических, средовых и адаптационных факторов, к которым относятся специфические генетические полиморфизмы (например, гена PNPLA3) и эпигенетические модификации, характер диеты (например, высокое потребление насыщенных жиров и фруктозы), гиподинамия, ожирение, инсулинорезистентность, дисрегуляция продукции адипокинов, липотоксичность, окислительный стресс, дисбиоз кишечной микробиоты (синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке) [1, 21–23]. На настоящий момент частота выявления НАЖБП в популяции развитых стран приобретает характер неинфекционной пандемии, драйверами роста которой являются такие факторы риска, как ожирение и сахарный диабет, которые в достаточной степени распространены в России [8, 18, 19].

Настоящий метаанализ, объединивший результаты 5 эпидемиологических исследований, продемонстрировал, что обобщенная распространенность НАЖБП среди взрослого населения России составляет 27,562% (95% ДИ 19,056–36,979). При этом в исследованиях с набором пациентов, произведенным до 2015 г., обобщенная частота НАЖБП составила 22,409% (95% ДИ 11,550–35,615), тогда как в работах с набором пациентов после 2015 г. – 35,874% (95% ДИ 28,094–44,046). В целом полученные данные достаточно схожи с результатами последних глобальных метаанализов, демонстрирующими, что примерно каждый 3–4-й человек в популяции страдает НАЖБП [11, 12].

Высокая распространенность НАЖБП в популяции обусловливает целесообразность своевременной диагностики данного заболевания и назначения оптимальной комплексной терапии с целью профилактирования потенциальных печеночных осложнений и неблагоприятных кардиометаболических событий [1]. Снижение массы тела является краеугольным камнем лечения НАЖБП. У пациентов с избыточной массой тела или ожирением снижение массы тела на 7–10% является облигатным условием для клинически значимого регресса некровоспалительных изменений в печени [24]. Согласно последним российским консолидированным клиническим рекомендациям Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров, Национального общества профилактической медицины (2022 г.) основными мишенями в рамках фармакотерапии НАЖБП являются стеатоз (поскольку служит независимым фактором кардиометаболических рисков), воспаление и фиброз [2]. При НАСГ важной гистологической мишенью лечения служит фиброз, так как этот фактор также ассоциирован с повышенным риском сердечно- сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований и смертности при НАСГ [2]. В целом базисная фармакотерапия НАЖБП должна быть направлена на коррекцию инсулинорезистентности (пиоглитазон), улучшение функции печени (урсодезоксихолевая кислота – УДХК) и снижение риска ассоциированных сердечно-сосудистых осложнений (гиполипидемические препараты) [1, 2].

С целью уменьшения степени повреждения печени и регресса иммуновоспалительного компонента в рамках терапии НАЖБП целесообразно использовать УДХК – Урсофальк [1]. Согласно последним российским консолидированным клиническим рекомендациям Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров, Национального общества профилактической медицины (2022 г.) рекомендовано назначение УДХК в дозе 10–15 мг/кг в день пациентам с НАЖБП на стадии как стеатоза печени, так и НАСГ с целью нормализации печеночных функциональных тестов, уменьшения стеатоза, профилактики прогрессирования поражения печени и снижения кардиометаболических рисков НАЖБП [2]. Систематический обзор 12 рандомизированных контролируемых исследований (7 исследований – монотерапия УДХК, 5 – комбинация с другими препаратами; всего 1160 пациентов) продемонстрировал, что монотерапия УДХК вела к улучшению функции печени в 5 исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза и фиброза в двух [25]. В свою очередь все 5 исследований, в которых оценивалась эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, продемонстрировали существенное улучшение функциональных печеночных показателей, при этом в двух из них констатировано уменьшение стеатоза и некровоспаления по данным гистологии [25]. Длительность терапии УДХК должна определяться изначальной степенью воспалительно-некротических и фиброзных изменений в печени (рис. 6). При этом в ряде клинических случаев применение УДХК оправданно и у пациентов на стадии стеатоза печени без цитолитического синдрома. В частности, такая тактика обоснованна при наличии сопутствующей билиарной дисфункции, билиарном сладже, а также для профилактики ЖКБ на этапе снижения массы тела (когда риск камнеобразования возрастает); табл. 2 [1]. Важно отметить, что оптимальным препаратом УДХК, представленным в России, является референтный для Евросоюза и Российской Федерации препарат Урсофальк (Германия). Такой статус препарата базируется на качестве субстанции, обширной доказательной базе, а также скорости достижения максимального эффекта в оптимальные сроки. По данным исследований, применение препарата Урсофальк обеспечивает более высокую концентрацию УДХК в желчи и в печени, чем некоторые аналоги, произведенные в ЕС и Японии. Чем выше концентрация УДХК в печени и желчи, тем выше эффективность терапии: возможно применение меньших доз препарата, а также отмечается более быстрое наступление клинического эффекта. Преимущество в эффективности препарата Урсофальк перед другими препаратами УДХК, представленными в РФ, продемонстрировано в недавнем метаанализе Ю.А. Кучерявого и соавт. (2022 г.), оценивающем динамику растворения билиарного сладжа в различных исследованиях [26]. При применении референтного для РФ препарата Урсофальк обобщенная частота растворения билиарного сладжа в течение 3 мес терапии составила 64,826% (95% ДИ 49,242–78,941), тогда как при использовании других препаратов УДХК – 39,187% (95% ДИ 17,520–63,390). Таким образом, Урсофальк оказался эффективнее других препаратов УДХК (отношение шансов 3,183; 95% ДИ 1,495–6,777) [26].

В нашей работе имеется несколько недостатков. В частности, в настоящий метаанализ включено относительно ограниченное количество исследований, проведенных в существенно различных временных точках и не охватывающих все регионы страны. Это обусловливает высокую гетерогенность при синтезе данных, однако значимое публикационное смещение исключено по результатам теста Бегга–Мазумдара и теста регрессии Эггера. Помимо этого в работах использовались гетерогенные диагностические критерии НАЖБП, а также таргетный возраст популяции, затрудняющие объективизацию истинной эпидемиологической картины. Вместе с тем, несмотря на недостатки, настоящий метаанализ к текущему моменту представляет собой первую крупную работу, обобщившую результаты эпидемиологических исследований, оценивающих распространенность НАЖБП у взрослых пациентов в России.

Заключение

Таким образом, настоящий метаанализ продемонстрировал, что НАЖБП является чрезвычайно распространенным хроническим заболеванием печени во взрослой российской популяции, поражая примерно каждого 4-го жителя страны. Для более точной объективизации эпидемиологической структуры НАЖБП в России требуются дальнейшие мультицентровые исследования унифицированного дизайна.

источник