Забытый орган
Микробиом нашего тела — это так называемый забытый орган, который древнее нас и богаче геномом. Не составляющие микрофлору кишечника бактерии к нам, а мы с вами прижились к ним в ходе эволюции. Общий их вес — около 1,5 кг. Речь идет примерно о 1500 видах различных микроорганизмов, среди которых преобладают 4 большие группы—Асtinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria. В кишечнике здорового взрослого человека обитает около 100 триллионов бактерий, что в 3 раза больше, чем число клеток его собственного организма—37 триллионов. Совокупный геном нашей микробиоты включает приблизительно 3,3 миллиона генов, что в 150 раз больше, чем в геноме человека.
Микробиом следует рассматривать как орган человека, неимеющий четкой структуры. Это организованное сообщество клеток больше похоже на иммунную систему (ИС), чем, скажем, на печень. Изменения кишечной микробиоты (дисбиоз) связывают с повышенной частотой развития хронического стресса, ожирения и резистентности к инсулину, сахарного диабета (СД), метаболического синдрома (МС), аллергии, аутоиммунных реакций, инфекций, функциональных и воспалительных расстройств, таких как синдром раздраженного кишечника (СРК) и его воспалительные заболевания.
Когда мы думаем о микробах, обычно вспоминаем холеру, чуму, брюшной тиф, некротический фасциит, вызываемый плотоядными бактериями, идругие нехорошие вещи. Отрицательное отношение к микробам привело к негативным последствиям. Ограничение в раннем детстве контактов с инфекционными агентами, симбиотическими микроорганизмами, такими как кишечная флора, вирусами и паразитами, увеличивает восприимчивость к аллергическим и иммунным заболеваниям, подавляя естественное развитие иммунной системы. Отсутствие воздействия таких микроорганизмов и агентов приводит к нарушениям в формировании иммунной толерантности.
О положительной роли бактерий, населяющих наш организм, говорит и тот факт, что кишечная микробиота вовлечена в программируемое развитие головного мозга и нейрогуморальных систем ответа на стресс. Бактерии кишечника позитивно влияют на процессы нейроонтогенеза, биохимические реакции в головном мозге и поведение. Типичный эффект модификации кишечной микробиоты—изменение ответа гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс. Блуждающий нерв играет критически важную роль в опосредовании влияния некоторых кишечных микроорганизмов на головной мозг и, соответственно, на поведение. В последнее время наблюдается рост заболеваемости тяжелыми формами инфекции, вызываемой Clostridium difficile, а также увеличение смертности от нее. Возможности терапии ограничены. Со временем противомикробные препараты теряют свою эффективность. Рецидивы заболевания особенно сложны для лечения. Расширенная терапия с пероральным приемом ванкомицина стоит дорого и помогает не всегда, в то время как трансплантация фекальной микробиоты является безопасным, недорогим и эффективным терапевтическим методом. Около 90 % пациентов избавляются от инфекции благодаря такой процедуре.
Кишечный барьер
Накоплен огромный объем доказательств, подтверждающих роль кишечной микробиоты в регуляции функции кишечного барьера. Микробные факторы могут изменять его, предотвращая желудочнокишечное заболевание, или способствовать его развитию. Понимая роль кишечной микробиоты в поддержании функционального барьера кишечника, можно разрабатывать целенаправленные стратегии профилактики и лечения СД и других заболеваний. Клетки кишечника постоянно подвергаются воздействию бактерий и продуктов распада пищи. Это основное место, где антигены распознаются путем взаимодействия с ИС, которая тесно интегрирована с клетками кишечника. Обработка проходящих через кишечник антигенов имеет решающее значение для формирования иммунной толерантности, иммунного распознавания, а во многих случаях и глубокого иммунного ответа на эти антигены.
Таким образом, целый ряд процессов развития ИС тесно связан с микробиотой кишечника. Это дифференцировка клетокпредшественников в T-лимфоциты CD4, выработка цитокинов клетками Th1/Th2, синтез бактерицидных ангиогенинов — полипептидов, вовлеченных в процесс образования новых сосудов, активация дендритических клеток, поддержание баланса клеток Th1/Th2/Th3, активация естественных киллеров, выработка IgA, экспрессия главного комплекса гистосовместимости в эпителии. Доказана важная роль в этих процессах B. fragilis, B. thetaiotaomicron, Lactobacilli и спорообразующих бактерий.
ИС кишечника активно участвует в защите от вирусов. Чтобы пройти через кишечный эпителий или реплицироваться внем, вирусы должны столкнуться с рядом препятствий, начиная с ресничек и гликокаликса, где они могут быть нейтрализованы иммуноглобулинами, секретируемыми клетками ИС. Плотные соединения и спайки также препятствуют проникновению вирусов через эпителиальный барьер. Но, увы, вирусы научились прокладывать себе путь через эпителий, используя в качестве рецепторов компоненты структур межклеточной адгезии.
Когда барьер кишечника теряет защитные функции и кишечная трубка становится «дырявой», не только вирусы, но и эндотоксины различных бактерий, а также другие продукты, как и сами бактерии кишечника, могут просачиваться в кровь. Это признак нарушения иммунной защиты кишечной трубки, а также расстройства обмена веществ, особенно дисгликемии, связанной с инсулинорезистентностью.
Ожирение и микробиота
Ожирение—это хроническое заболевание, связанное с нарушением баланса между поступлением энергии и ее расходованием. Способна ли микробиота контролировать эти важные функции? Достаточно ли будет одного только пре-, про- или синбиотика для восстановления нормального индекса массы тела? Ответ однозначный: нет! В то же время борьба с ожирением крайне важна в связи с высоким риском ряда заболеваний, к развитию которых приводит избыточный вес (СД, неалкогольный стеатогепатоз, сердечнососудистые патологии, а также почечная дисфункция и рак).
А есть ли место в борьбе с ожирением применению пре-, про- или синбиотиков в этом контексте? Ответ—да, при условии, что правильно выбраны ключевые субпопуляции кишечных бактерий и идентифицированы специфические мишени в результате оценки кишечной микробиоты. Благодаря изменениям кишечной микробиоты с помощью про- и пребиотиков можно модифицировать молекулярно-клеточные мишени нашего тела, задействованные в контроле кишечного барьера, воспаления и эндотоксемии, отложения жира, стеатоза и эндокринной функции, связанной с аппетитом и энергетическим метаболизмом.
Через 6 недель после инфузии микробиоты от тощих доноров у реципиентов увеличилась чувствительность к инсулину, поскольку средняя скорость исчезновения глюкозы из крови повысилась с 26,2 до 45,3 моль/кг/мин. Увеличился и объем бутират-вырабатывающей кишечной микробиоты. Бутират (масляная кислота) имеет важное значение для здоровья кишечника и работы мозга. Она задействована в механизмах подавления аутоиммунных реакций, расщепления излишнего жира в организме, снижает риск ряда онкозаболеваний. Следовательно, воздействуя на кишечную микробиоту, можно создавать терапевтические средства для увеличения чувствительности к инсулину и уменьшения степени ожирения.
Микробиом и СД1 типа
Основной генетический вклад в предрасположенность к СД 1 типа вносят гены системы HLA, кодирующие молекулы 2-го класса главного комплекса гистосовместимости человека. Известно около пятидесяти HLA-генов, существенно влияющих на риск развития СД 1 типа. Восприимчивость к нему обусловлена генетически и, возможно, связана с вирусной инфекцией. Подобная инфекция может быть одной из причин развития СД 1 типа, когда собственная ИС постепенно разрушает бетаклетки островков Лангерганса, производящие инсулин, в результате чего люди вынуждены принимать инсулин пожизненно.
Виновниками такой инфекции могут быть энтеровирусы, обитающие в ЖКТ и являющиеся неотъмлемой частью кишечной микробиоты. Одним из вариантов аутоиммунной реакции, ведущей к заболеванию СД 1 типа, является установление стойкой энтеровирусной инфекции бета-клеток, которая может привести к усиленной секреции хемокинов. Эти молекулы облегчают инфильтрацию панкреатических островков иммунными клетками с последующим запуском аутоиммунного процесса против инсулин-секретирующих клеток.
Что же мы можем сделать с микробиомом, чтобы повлиять на СД 1 типа? Одно из решений этой проблемы состоит в использовании пробиотиков с культурами (так называемых) хороших бактерий. Исследование TEDDY доказало, что пробиотики, принимаемые детьми, могут влиять на развитие СД 1 типа. Это текущее проспективное когортное исследование продолжалось с 2004 по 2010 год при участии 7473 детей с высоким генетическим риском СД 1 типа. К июлю 2011 года у 355 детей появились островковые аутоантитела и у 86 малышей прогрессировал СД 1 типа.
Другое исследование обнаружило, что грудное вскармливание (ГВ) снижает вероятность развития СД 1 типа. В более чем 155 тысячах пар «мать и ребенок» отсутствие ГВ увеличивало на 229 % вероятность развития этого эндокринного заболевания. Ведь уже доказано, что ГВ незаменимо для формирования микробиоты кишечника у новорожденного. У детей, лишенных материнского молока, наблюдался дисбактериоз кишечника, что и послужило причиной повышения риска СД 1 типа.
Микробиом и СД2 типа
Назначение пробиотиков при СД 2 типа оказывает заметные позитивные влияния на маркеры контроля диабета, воспаление и окислительный стресс. В рандомизированном двойном слепом исследовании 45 пациентов с СД 2 типа в течение 6 недель пили молоко, включающее бактерии L. acidophilus и B. аnimalis, а контрольная группа — обычное молоко. У пациентов, получавших молоко с пробиотиками, уменьшился уровень гликированного гемоглобина, снизилось значение липопротеинов низкой плотности, а также провоспалительных цитокинов.
В другом рандомизированном и контролируемом исследовании 62 пациента с СД 2 типа в течение 6 недель ели «синбиотическую» пищу, включающую бактерию L. sporogenes и инулин, что привело к снижению гликемии натощак, уменьшению уровня сывороточного инсулина и С-реактивного белка. Микрофлора кишечника играет важную роль в профилактике СД обоих типов или, напротив, в запуске этих болезней, чему может способствовать дисбактериоз.
Состав микробиоты хорошо изучен и выявлены «хорошие» бутират-продуцирующие микробы, с помощью которых можно будет успешно бороться с метаболическими нарушениями, в том числе с ожирением и СД, дислипидемией, НАЖБП и другими болезнями. Необходимо более глубокое понимание механизмов действия отдельных штаммов микробиоты и их комбинаций на организм человека. Требуется дальнейшее изучение процессов, обеспечивающих стабильность микробной экосистемы.