Метформин — препарат первой линии при сахарном диабете 2 типа, снижающий уровень глюкозы в крови, потребление пищи и, как результат, массу тела. Эффекты, выходящие за рамки терапевтического воздействия метформина, не изучены детально, и учеными предлагались различные концепты механизмов действия препарата. В данной новости приводятся результаты двух независимых друг от друга работ, опубликованных в Nature Metabolism, которые указывают на важное значение подавляющего аппетит метаболита — N-лактоил-фенилаланина (Lac-Phe).
Первое исследование — работа команды ученых под руководством Джонатана Лонга. Они применили несколько методик для изучения Lac-Phe в контексте лечения метформином. Объектами изучения были мыши и люди. Шуке Сяо, ведущий автор работы, поясняет, что ранее в лабораторных условиях им уже удалось обнаружить Lac-Phe — молекулу, образующуюся в ходе выполнения физических упражнений. В дальнейшем выяснилось, что у Lac-Phe имеются функции по подавлению аппетита и, как следствие, снижения массы тела. Исследователи предположили, что метформин может усиливать синтез Lac-Phe, так как препарат уменьшает степень окислительного фосфорилирования и усиливает ток глюкозы в клетку.
Кишечник мыши (голубая окраска вследствие воздействия красителя DAPI; зеленая окраска — клетки, содержащие фермент CNDP2).
По словам Сяо, ученые применили жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию для измерения уровней Lac-Phe на уровне клеток, на мышиных моделях и среди двух разных групп людей. Прием метформина повышал уровни Lac-Phe в условиях in vitro, у мышей и людей. Дальнейшие исследования на первичных макрофагах мышей, клетках Caco-2 (линия эпителиоцитов кишечника человека) и клетках BV-2 (линия микроглиальных клеток мыши) продемонстрировали, что метформин ингибирует комплекс I и стимулирует биосинтез Lac-Phe.
В условиях покоя или при физической нагрузки Lac-Phe синтезируется ферментом CNDP2. Сяо с соавт. провели эксперименты на клетках с дефицитом CNDP2 и на мышах с полным нокаутом гена Cndp2. В результате, удалось подтвердить, что CNDP2 ответственен за стимулируемую метформином выработку Lac-Phe. Затем мышей с условным нокаутированием гена Cndp2 использовали для идентификации типа клеток, ответственных за выработку этого метаболита. Утрата CNDP2 эпителиальными клетками кишечника, но не макрофагами, привела к приобретению мышами устойчивости к повышению в плазме уровня Lac-Phe, вызванному метформином. Важно отметить, что самцы мышей, у которых был проведен полный нокаут гена Cndp2, были устойчивы к благотворному влиянию метформина на количество потребления пищи и массу тела.
Наконец, исследователи провели апостериорный анализ подгрупп участников большой популяционной обзорной когорты (Мультиэтническое исследование атеросклероза). Было высказано предположение, что Lac-Phe является следующим после метформина в цепочке реакций эффектором действия на массу тела.
Обобщая, результаты Сяо с соавт. указывают на то, что метформин стимулирует выработку Lac-Phe из кишечных эпителиоцитов с фенотипом CNDP2+ . Также этот метаболит опосредует снижение потребления пищи и уменьшение веса тела. Сяо заключает, что согласно результатам, существует сигнальный путь от кишечника к мозгу, на который действует метформин, снижая потребление пищи и массу тела; однако то, как функционирует Lac-Phe, остается в значительной степени неизученным. Ученые применяют несколько методик, чтобы выявить молекулярные и клеточные мишени Lac-Phe в тканях мозга.
Второе исследование по изучению Lac-Phe и метформина — краткое сообщение Барри Скотта с соавт. (Школа биохимии и иммунологии, Тринити Колледж, Дублин). Исследователи проанализировали уровни Lac-Phe в образцах крови в ходе семи обсервационных и интервенционных исследований. Прием метформина пациентами с СД 2 типа оказался связан со значительным повышением уровня Lac-Phe в сыворотке крови. Более того, у пациентов с СД 2 типа и здоровых добровольцев концентрация Lac-Phe в сыворотке повышалась в ответ на краткое воздействие метформина или после приема пищи.
В заключение, Сяо с соавт. демонстрируют, что метформин является сильным индуктором выработки Lac-Phe у людей и мышей. Они также показывают, что мыши, организм которых не способен синтезировать Lac-Phe, устойчивы к метформину. Эти результаты подтверждаются вторым исследованием Скотта с соавт. — они обнаружили, что концентрация Lac-Phe в крови у людей коррелирует с приемом метформина. Важной целью будущих исследований станет совершенствование понимания физиологической роли этого метаболита и его молекулярных мишеней.