Авторы текста: А.Д. Худякова, Ю.И. Рагино
Связь между ожирением и функцией легких неясна. Есть данные, что ожирение связано с отягощением течения бронхиальной астмы (БА) посредством механических изменений в дыхательной системе. Такие изменения включают в себя ограничение смещения диафрагмы между фазами вдоха и выдоха. Это приводит к недостаточному расширению легких и нарушению дилатации дыхательных путей (ДП). Ослабление дилатации может привести к большему сокращению гладкой мускулатуры ДП, что в дальнейшем может увеличить их реактивность [1].
Помимо механического влияния абдоминального ожирения (АО) на бронхолегочную систему, в патогенезе развития хронических заболеваний легких предполагается участие факторов системного воспаления, а также гормоноподобных веществ, вырабатываемых жировой тканью (ЖТ) [2]. ЖТ является самостоятельным эндокринным органом, продуцирующим адипокины, которые вызывают системное воспаление под воздействием гипоксемии вследствие ожирения и сопутствующих дыхательных расстройств, таких как СОАС, ХОБЛ, синдром гиповентиляции [3].
Пациенты с высоким индексом массы тела (ИМТ) страдают от хронического кашля чаще других [4]. По результатам когортного исследования, проведенного на Тайване, показано, что высокие значения индексов, связанных с ожирением, таких как ИМТ, соотношение объемов талии / бедер, талии / роста и т. д. были связаны с быстрым снижением функции легких за 4-летний период наблюдения [5].
Взаимосвязь АО с нарушением дыхательной функции прослеживается еще с раннего детского возраста и чаще всего связана с развитием бронхообсруктивного синдрома [6], что делает крайне актуальной диагностику бронхообструктивных заболеваний еще на доклинической стадии [7]. Среди коренного населения Канады АО оказалось одним из основных предикторов развития хронического бронхита у детей до 17 лет наряду с такими факторами риска, как курение родителей, наличие плесени и грибка в месте проживания [8]. С учетом того, что первые изменения в легких, связанные с АО, формируются еще в раннем детском возрасте, особый интерес для терапевтического воздействия представляют лица трудоспособного возраста (до 45 лет). Ранее сообщалось, что распространенность хронического бронхита в популяции молодых людей (25–44 лет) составляет 44,2 %, причем при АО хронический бронхит встречался в 1,5 раза чаще [9], что говорит о крайней актуальности этой проблемы.
Целью этого обзора явилась оценка вклада не которых адипоцитокинов в развитие бронхолегочной патологии на фоне АО. В обзоре представлены данные, посвященные исследованию влияния адипоцитокинов на бронхолегочную систему у взрослых с АО. В анализ вошли публикации, посвященные ассоциациям адипонектина, лептина, интерлейкина (IL) 6, инсулина, глюкагона, моноцитарно-хемоаттрактантного протеина 1-го типа (MCP 1), фактора некроза опухоли α (TNF α), амилина, липокалина 2, С пептида и грелина с бронхолегочной патологией согласно рекомендациям Глобальной инициативы по диагностике и лечению ХОБЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD, 2023).
Ожирение связано с повышением активности воспаления и гиперреактивностью ДП, окислительным стрессом, экспрессией, индуцируемой синтазой оксида азота и повышенным уровнем оксида азота. С другой стороны, ожирение характеризуется снижением уровня адипонектина, который действует как противовоспалительный и антиоксидантный медиатор [10]. По данным ряда наблюдательных исследований, у пациентов с БА чаще обнаруживался низкий уровень адипонектина по сравнению со здоровыми людьми [11–13].
У пациентов с БА, протекающей на фоне АО, по данным большинства эпидемиологических исследований также обнаружены низкие уровни адипонектина в сыворотке крови, особенно у женщин [14, 15]. Однако связь с тяжестью течения БА, оцениваемой по степени бронхиальной обструкции, была противоречивой, обнаружены как отрицательные [14], так и положительные [16] ассоциации между уровнем адипонектина и функцией легких. В экспериментах на лабораторных мышах показано, что повышение уровня адипонектина может смягчать течение БА, протекающей на фоне ожирения [17, 18], что делает данный адипокин перспективной молекулой для разработки терапевтических подходов к лечению БА. В свою очередь, по данным метаанализа, проведенного учеными из Китая, указывается, что у пациентов с ХОБЛ концентрация адипонектина в сыворотке крови выше, чем у здоровых людей [19]. Противоречивые данные не позволяют сделать окончательный вывод относительно места адипонектина в патогенезе бронхолегочных заболеваний.
Лептин является провоспалительным фактором и играет важную роль в воспалительных реакциях. Лептин в основном вырабатывается в белой ЖТ, при этом известно, что экспрессия лептина увеличивается при инфекционных и воспалительных реакциях, а рецептор к лептину обнаруживается также в альвеолах и бронхиальных эпителиальных клетках человека [20]. Уровень лептина в плазме крови с поправкой на висцеральный жир не различается у пациентов с ХОБЛ и здоровых [21] и не коррелирует с ИМТ. По данным K.C.Shin et al. [22], у больных ХОБЛ концентрация лептина в плазме коррелировала с ИМТ. Также отмечаются более высокие показатели лептина в сыворотке крови и бронхоальвеолярных смывах у пациентов, страдающих БА в сочетании с ожирением, по сравнению с таковыми у лиц с БА без ожирения [23]. По результатам исследования, проведенного в Китае, показано, что мутация в гене лептина может способствовать прогрессированию бронхита за счет ингибирования его биологического действия [24], можно сделать вывод, что изменение концентрации данного адипокина может отражать наличие и степень выраженности бронхолегочной патологии.
Изучению моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 (monocyte chemoattractant protein 1 – МСР 1) у пациентов с ожирением посвящен ряд литературных обзоров, опубликованных за последнее десятилетие [25, 26]. МСР 1 наряду с другими воспалительными цитокинами, такими как TNF α, IL 6, IL 1, может воздействовать на иммунные клетки и приводить к локальному и генерализованному воспалению [27]. По данным исследований прошлого столетия, указывается на повышение уровня MCP 1 в бронхоальвеолярных смывах у пациентов с различной бронхолегочной патологией по сравнению со здоровыми [28, 29]. При оценке уровня МСР 1 у пациентов с хроническим кашлем определено, что его концентрация в мокроте во много раз превышает таковые значения у условно здоровых лиц [30, 31]. Несмотря на перспективность данного цитокина в качестве раннего диагностического маркера бронхообструктивных заболеваний, исследований, посвященных определению уровня МСР 1 в крови у пациентов с бронхолегочной патологий, не проводилось.
При воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы уровень TNF α в мокроте значительно повышается [32]. По данным одного из исследований, проведенных в России, показано, что уровень TNF α в крови был в несколько раз выше у пациентов, страдающих ХОБЛ, по сравнению с лицами контрольной группы; продемонстрирована также достоверная положительная связь показателей уровня TNF α, одышки и кашля по визуальной аналоговой шкале [33]. При этом повышение TNF α в сыворотке крови носит дозозависимый от стадии заболевания и степени ограничения воздушного потока характер [34], что позволяет предположить, что небольшие изменения в уровне данного маркера могут свидетельствовать о ранней, доклинической, стадии заболевания. Традиционно считается, что TNF α участвует в метаболизме липидов и передаче сигналов инсулина в ЖТ, поэтому его уровни повышены у людей с ожирением и снижаются при потере массы тела [27]. По данным небольшого исследования установлено, что у больных ХОБЛ с ожирением уровни C реактивного белка, интерферона α, TNF α и других провоспалительных цитокинов были достоверно выше по сравнению с таковыми у больных ХОБЛ с нормальной массой тела [35]. Для определения места TNF α в диагностике ранних нарушений со стороны бронхолегочной системы у лиц с АО необходимо большее количество научных исследований, в т. ч. популяционных.
Уровень липокалина 2 в сыворотке крови тесно связан с общим содержанием жира в организме. Кроме этого, объем висцеральной ЖТ является независимым фактором, определяющим уровень липокалина 2 [36]. Существуют данные о снижении уровня липокалина 2 у пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми курильщиками [37]. По результатам небольшого исследования (> 1 мес.) с участием лиц с хроническим кашлем, различий в уровне липокалина 2 по сравнению с таковым у пациентов контрольной группы не получено [38]. При этом на моделях экспериментальных животных показано, что уровень липокалина 2 повышается при сенсибилизации к аллергенам и провокации ДП в тканях легких и снижается в жидкостях бронхоальвеолярного лаважа [39]. Исходя из этого, можно судить о вкладе липокалина 2 в развитие гиперреактивности бронхов.
IL 6 представляет собой небольшой цитокин, который вырабатывается клетками врожденной иммунной системы и эпителиальными клетками легких и становится потенциально ключевым игроком в патогенезе заболеваний легких. Ранее IL 6 считался цитокином, который вырабатывается в ответ на продолжающееся воспаление ДП, однако в настоящее время существуют данные о том, что он может играть активную роль в развитии ряда заболеваний легких, таких как ХОБЛ и БА [40]. Кроме того, известно, что около 25 % общего IL 6, циркулирующего в крови, происходит из ЖТ [41]. Снижение массы тела может быть ассоциировано со снижением уровня IL 6 в крови и подкожно жировой клетчатке [42]. В свою очередь, даже умеренное повышение уровня IL 6, наблюдаемое у лиц с ожирением, может способствовать развитию связанных с ожирением осложнений [43]. T.Zaw et al. проведено перекрестное сравнительное исследование с участием мужчин без ожирения и страдающих АО. У всех пациентов выполнялась спирометрия и определялся уровень IL 6. Установлено, что увеличение уровня IL 6 может привести к гиперактивности ДП и ухудшению дыхательной функции [44].
Ожирение и резистентность к инсулину тесно связаны [45]. При повышении уровня инсулина усили вается бронхоспазм за счет стимуляции блуждающего нерва и блокирования ингибитора М2 мускариновых рецепторов без какого-либо воздействия на чувствительность к ацетилхолину гладкой мускулатуры [46]. По данным исследования на мышах показано, что при резистентности к инсулину, вызванной ожирением, не только усиливается экспрессия TGF β 1 и гиперреактивность ДП, но и развивается фиброз легких [47]. В свою очередь, С-пептид является компонентом секрета эндокринной части поджелудочной железы и показателем выработки инсулина. Согласно данным небольшого исследования, С-пептид может повышаться при сочетании ожирения и атопии у женщин [48]. Кроме того, существуют данные о том, что концентрации инсулина, С-пептида, лептина и отношение глюкозы к инсулину связаны с рецидивирующими хрипами у детей дошкольного возраста [49]. По данным ряда исследований показано повышение уровня C-пептида у пациентов с ХОБЛ [50–52], при этом оценка уровня С-пептида и инсулина у лиц с сочетаннием АО и бронхолегочных заболеваний не проводилась.
Основной физиологической функцией глюкагона является поддержание гомеостаза глюкозы в случаях гипогликемии [53]. Также глюкагон может влиять на сокращение гладкой мускулатуры ДП и вызывать воспалительную реакцию [54]. По данным исследования лабораторных животных показано, что при интраназальном введении глюкагона ингибируется обструкция ДП, снижаются гиперреактивность бронхиального дерева и бронхоальвеолярное воспаление [54, 55], а при внутривенном введении глюкагона пациентам, поступившим в стационар с острой бронхообструкцией, клинически значимой немедленной бронходилатации по сравнению с плацебо не показано [56]. В свою очередь, уровень глюкагона повышается при ожирении, а его концентрация варьируется в широком диапазоне в зависимости от характера потребляемой пищи [57]. В целом окончательная роль этой молекулы в развитии бронхолегочной патологии на фоне АО остается неясной, однако по немногочисленным данным, глюкагон является крайне интересной мишенью для дальнейших исследований.
Амилин представляет собой пептид, синтезируемый в β клетках островков поджелудочной железы и в небольших количествах – в других органах, таких как слизистая оболочка кишечника и желудка, легкие и ЦНС [58]. Повышение ИМТ на 5 кг / м 2 ассоциировано с повышением уровня амилина в 2 раза [59]. Более того, за счет действия на подкорковые гомеостатические области мозга амилин замедляет опорожнение желудка и подавляет постпрандиальные реакции глюкагона на прием пищи, что делает амилин потенциальной мишенью для лечения ожирения [60]. На животных моделях показано также, что повышенный уровень амилина оказывает защитный эффект на функцию легких при воздействии на них вдыхаемых твердых частиц [61, 62]. При обследовании людей после стихийного бедствия, связанного с вдыханием большого количества строительной пыли, также обнаружено, что повышенный уровень сывороточного амилина оказывает протективное воздействие на функцию легких, в то время как метаболический синдром (АО, дислипидемия и т. д.) являются факторами риска развития нарушения функции легких [63]. Амилин представляется перспективным маркером для понимания патогенетических механизмов развития бронхолегочной патологии у пациентов с АО, однако требуется дальнейшее изучение этого вопроса.
Грелин действует как противовоспалительный фактор, защищающий от эндотоксического шока путем ингибирования экспрессии провоспалительных цитокинов активированными моноцитами и эндотелиальными клетками, а также способствует высвобождению гормона роста. Благодаря этим свойствам при введении грелина подавляется воспаление ДП за счет уменьшения накопления нейтрофилов в легких и снижается масса тела [64]. Повышение уровня грелина обнаружено у новорожденных с врожденной гипоплазией легочной ткани и подтверждено на моделях экспериментальных животных [65]. Уровень грелина в плазме крови выше у пациентов с недостаточной массой тела и патологией бронхолегочной системы по сравнению с таковым у лиц с нормальной массой тела [66, 67]. Также грелин подавляет индуцированную табачным дымом продукцию IL 6 в бронхиальных эпителиальных клетках через ядерный фактор каппа би (NF κB) и ингибирует аутофагию, вызванную твердыми частицами, что ослабляет воспаление, связанное с ХОБЛ [68, 69].
Заключение
Учитывая рост числа людей с АО в мире, невозможно игнорировать его вклад в развитие и течение хронических заболеваний, в т. ч. бронхолегочной системы. Участие гормоноподобных веществ, вырабатываемых ЖТ, вносит весомый вклад в тяжесть течения заболеваний с нарушением со стороны органов дыхания. Исследования, посвященные некоторым адипоцитокинам, носят противоречивый характер, что не позволяет сделать выводы о патогенетических механизмах их влияния на заболевания бронхолегочной системы. Кроме того, по данным большинства опубликованных исследований представлена оценка уровня циркулирующих адипоцитокинов при уже развывшихся тяжелых обструктивных заболеваниях легких, что не дает возможности разработать подходы к их своевременной профилактике.