При подготовке к публикации данной статьи редакция сайта провела небольшие сокращения, которые не затронули основное содержание материала. Полный текст статьи доступен во вложении.

Проведение такой оценки и стало целью настоящей работы, в результате которой предполагалось:

• установить частоту встречаемости синдрома гипогонадизма у мужчин с СД2,
• установить его связь с компенсацией углеводного обмена, наличием осложнений и получаемой сахароснижающей терапией.

Материалы и методы

В анализ были включены 1576 мужчин с СД2. Общая характеристика выборки пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Общая характеристика выборки пациентов

Примечания: количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка, качественные — в виде процентов. HbA_1c — гликированный гемоглобин, ИМТ — индекс массы тела.

У всех мужчин, включенных в объединенный анализ, наблюдались те или иные неспецифические симптомы, потенциально являющиеся клиническими проявлениями синдрома гипогонадизма. При этом снижение уровня общего тестостерона было выявлено у 893 мужчин. Таким образом, частота встречаемости синдрома гипогонадизма составила 56,7%.

При сравнении групп гипо- и эугонадных пациентов были выявлены статистически значимые различия в ряде показателей (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение пациентов по возрасту, уровням гликированного гемоглобина и общего тестостерона, индексу массы тела в зависимости от наличия гипогонадизма.

Примечания: U-критерий Манна–Уитни; количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка. HbA_1c — гликированный гемоглобин; ИМТ — индекс массы тела.

Пациенты с гипогонадизмом были статистически значимо старше, имели худшие показатели гликемического контроля и более выраженное ожирение по сравнению с мужчинами с нормальным уровнем тестостерона.

Оценка частоты встречаемости осложнений СД2 и анализ получаемой сахароснижающей терапии проводились только в 3 из 5 рассматриваемых исследованиях^14-18, в связи с чем сравнение пациентов по вышеуказанным показателям проведено отдельно (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение пациентов по частоте встречаемости осложнений сахарного диабета 2 типа и получаемой сахароснижающей терапии в зависимости от наличия гипогонадизма

Примечания: χ² с поправкой Йейтса; качественные данные представлены в виде процентов. СД2 — сахарный диабет 2 типа; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ОИМ — острый инфаркт миокарда; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; СДС — синдром диабетической стопы; ПССТ — пероральная сахароснижающая терапия; арГПП1 — агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1.

В ходе сравнения пациентов с гипогонадизмом и его отсутствием по имеющимся осложнениям и сахароснижающей терапии была выявлена статистически значимо большая распространенность макроангиопатий (ишемическая болезнь сердца (ИБС), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, синдром диабетической стопы (СДС)) и полинейропатии в группе больных с гипогонадизмом по сравнению с пациентами без такового. При этом достоверных различий в частоте встречаемости микроангиопатий (ретинопатия и нефропатия), а также острого инфаркта миокарда (ОИМ) получено не было. Значимых различий по принимаемой сахароснижающей терапии также выявлено не было.

Дополнительные результаты

Учитывая статистически значимую разницу групп пациентов с гипогонадизмом и без него, в возрасте, массе тела и адекватности контроля углеводного обмена, а также достаточный суммарный объем выборки, мы провели дополнительный анализ вподгруппах пациентов с целью более детальной оценки влияния возрастного фактора, массы тела и контроля СД2 на частоту встречаемости синдрома гипогонадизма и уровень общего тестостерона.

В возрастной группе 40–49 лет частота встречаемости гипогонадизма составила 49,2%, что было статистически значимо ниже, чем в возрастной группе 50–59 лет — 57,1% (p=0,014), и тем более ниже, чем в возрастной группе 60–65 лет — 62,0% (p<0,001), при этом частота встречаемости гипогонадизма в группе 60–65 лет статистически значимо не отличалась от таковой в группе 50–59 лет (p=0,112). Таким образом, распространенность гипогонадизма увеличивается с возрастом, что более заметно в относительно молодой возрастной группе. Что касается уровня общего тестостерона, то он составлял в возрастных группах: 40–49 лет — 11,6 [ 8,1; 15,1] нмоль/л, 50–59 лет — 11,0 [ 7,9; 14,7] нмоль/л, 60–65 лет — 11,0 [ 7,9; 14,2] нмоль/л. Статистически значимых различий по этому показателю выявлено не было (p>0,05 для всех пар сравнений).

Влияние выраженности ожирения было более заметным. Так, частота встречаемости гипогонадизма у лиц с ИМТ 29,9 кг/м² и менее составила 49,3%, что статистически значимо ниже, чем в группе мужчин с ИМТ 30,0–39,9 кг/м² — 60,7% (p<0,001), и тем более в сравнении с пациентами с ИМТ 40,0 кг/м² и более — 76,5% (p<0,001). Частота встречаемости гипогонадизма в группах мужчин с ИМТ 30,0–39,9 кг/м² и 40,0 кг/м² и более также статистически значимо различались (p=0,003). Уровни общего тестостерона у лиц с ИМТ 29,9 кг/м² и менее составили 12,2 [ 8,7; 16,0] нмоль/л и статистически значимо различались с показателями у мужчин при ИМТ 30,0–39,9 кг/м² — 10,6 [ 7,8; 14] нмоль/л (p<0,001) и ИМТ 40,0 кг/м² и более — 8,4 [ 6,4; 11,0] нмоль/л (p<0,001). Уровни общего тестостерона в группах мужчин с ИМТ 30,0–39,9 кг/м² и 40,0 кг/м² и более также статистически значимо различались (p<0,001). Таким образом, по мере увеличения массы тела как возрастает частота встречаемости гипогонадизма, так и уменьшаются уровни общего тестостерона.

Кроме того, получены статистически значимые различия в показателях частоты встречаемости гипогонадизма у мужчин с уровнем HbA_1c <6,5% — 44,8% в сравнении с мужчинами с уровнем HbA_1c 6,5–7,9% — 57,2% (р<0,001), с группой HbA_1c 8,0–9,9% — 57,7% и группой HbA_1c ≥10,0% — 66,6% (p<0,001). При этом частота встречаемости гипогонадизма статистически значимо не различалась у пациентов в группе HbA_1c 6,5–7,9% в сравнении с группой HbA_1c 8,0–9,9% (p=1,0), но различались в сравнении с группой HbA_1c ≥10,0% (p=0,011).

Частоты встречаемости гипогонадизма в группах HbA_1c 8,0–9,9% и ≥10,0% также статистически значимо различались (p=0,016). Что касается уровня тестостерона, то у мужчин с уровнем HbA_1c <6,5% данный показатель составил 12,5 [ 8,3; 15,6] нмоль/л и статистически значимо не отличался от наблюдаемого у пациентов в группе HbA_1c 6,5–7,9% — 11,0 [ 8,1; 15,0] нмоль/л (p=0,08), однако был статистически значимо более высоким, нежели в группах с HbA_1c 8,0–9,9% — 11,0 [ 8,0; 14,4] нмоль/л (p=0,013) и HbA_1c ≥10,0% — 9,7 [ 7,2; 13,3] (p<0,001).

Также уровни общего тестостерона статистически значимо не различались в группах HbA_1c 6,5–7,9% и HbA_1c 8,0–9,9% (p=0,474), но различались в сравнении с группой HbA_1c≥10,0% (p=0,002). Уровни тестостерона в группах HbA_1c 8,0–9,9% и ≥10,0% статистически значимо различались (p=0,011).

---

Резюме основного результата исследования 

Синдром гипогонадизма был выявлен у 56,7% мужчин с СД2. Его развитие обусловлено возрастом, ожирением, нарушением контроля углеводного обмена. Синдром гипогонадизма ассоциирован с развитием диабетических макроангиопатий иполинейропатии. Выраженное нарушение контроля углеводного обмена (HbA1c 10% и более) снижает выработку тестостерона и повышает распространенность гипогонадизма.

---

Обсуждение 

Зарубежные и отечественные исследования демонстрируют высокую частоту встречаемости синдрома гипогонадизма у мужчин с СД2, при этом известным фактом является выраженная вариабельность данного показателя — от 15 до 80% по разным данным^{7,9,11,13,19,20}. Что, вероятно, обусловлено рядом факторов: возрастом пациентов, наличием и выраженностью ожирения, степенью контроля СД2 ^4,21,22.

Так, в одном из включенных в наш анализ отечественном исследовании 2005 г. с выборкой 82 стационарных пациентов средней возрастной группы с наличием множественных осложнений СД2 и сопутствующих заболеваний частота встречаемости дефицита тестостерона составила 68–83% в зависимости от метода его выявления (68,3% при определении общего тестостерона методом ИФА и 83% при расчете его свободной фракции соответственно)¹⁵.

Несоответствие показателей общего и свободного тестостерона связано с возрастным увеличением уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), приводящим к ускоренному падению концентрации свободного тестостерона на фоне его общего снижения⁴. В проводимом нами анализе оценка свободного тестостерона не осуществлялась в связи с малым объемом первичных данных по вышеуказанному показателю. Полученные нами данные сопоставимы с результатами недавнего одноцентрового исследования 2022 г., проведенного на выборке из 505 также стационарных коморбидных пациентов с определением общего тестостерона методом ВЭЖХ-МС/МС, в котором частота встречаемости синдрома гипогонадизма составила 70,3%¹⁸.

При этом в многоцентровом отечественном исследовании, проведенном в 2019 г. среди 554 мужчин с СД2, распространенность гипогонадизма составила лишь 32,7%¹⁶. Стоит отметить, что выборка характеризовалась хорошим контролем углеводного обмена. Суммарный анализ первичных данных 5 отечественных исследований, проведенных в течение 18 лет среди стационарных и амбулаторных пациентов в различных медицинских центрах России, показал распространенность синдрома гипогонадизма среди мужчин с СД2 в российской популяции 56,7%.

Распространенность гипогонадизма увеличивается с возрастом. Полученные нами результаты сопоставимы с данными большинства зарубежных исследователей ^22-26. Так, средний уровень общего тестостерона в плазме существенно не меняется до 50–55 лет, а затем снижается со скоростью примерно 1% в год ²⁶, в то время как свободный тестостерон начинает снижаться примерно с 35 лет ^27,28. Однако Массачусетское исследование старения у мужчин демонстрирует несколько иные цифры: снижение секреции общего тестостерона происходит на 2,8% в год (согласно более ранним данным, на 0,4% в год), а свободного — на 2,5% в год (согласно более ранним данным, на 1,2% а год) ^23,24.

В основе патогенеза возрастного снижения выработки тестостерона лежит ряд процессов. Так, у пожилых мужчин изменяется характер секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ): возрастает частота пиков выброса гормона и снижается их амплитуда, что, по мнению некоторых ученых, может приводить к снижению чувствительности клеток Лейдига к стимулирующему влиянию ЛГ ²⁹. Кроме того, эти же работы демонстрируют нарушение пульсовой секреции тестостерона при сохранении базальной. При этом экзогенное введение гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) приводит к восстановлению ритма секреции ЛГ, что наглядно демонстрирует первичное нарушение на уровне гипоталамуса и роль его дисфункции в патогенезе возрастного андрогенного дефицита ³⁰. В то же время длительные инфузии ГнРГ у данной группы пациентов не приводят к полному восстановлению тестикулярной продукции тестостерона, что, вероятно, связано с параллельно развивающимся повреждением на уровне клеток Лейдига, которое прогрессирует по мере увеличения возраста пациентов ^30-32.

Кроме того, не стоит забывать и об упомянутом выше возрастном увеличении синтеза ГСПГ печенью и ингибирующем влиянии непосредственно тестостерона на выработку ГСПГ.

Таким образом, в основе возрастного снижения уровня тестостерона можно выделить два ключевых патогенетических механизма: непосредственное снижение секреции тестостерона в яичках (снижение стимулирующего влияния ЛГ и дисфункция клеток Лейдига) и повышение концентрации ГСПГ.

Значимое влияние на сроки наступления возрастного мужского гипогонадизма оказывают тяжелые соматические заболевания, сдвигающие физиологические сроки наступления снижения секреции андрогенов в среднем на 5–7 лет. Среди хронических заболеваний, ускоряющих развитие возрастного андрогенного дефицита, основное значение имеют ожирение и СД2 ⁴.

Выявленная в нашей работе зависимость частоты встречаемости гипогонадизма и уменьшения уровней общего тестостерона от выраженности ожирения была продемонстрирована в различных исследованиях и обусловлена функциональным нарушением отрицательной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-яички ^6,7,33-35. В основе данного состояния лежит ряд механизмов. Так, известно, что фермент ароматаза избыточной жировой ткани в повышенных количествах превращает андрогены (тестостерон и андростендион) в эстрогены ^36,37, которые подавляют (по амплитуде и частоте) секрецию как ГнРГ, так и ЛГ, что в итоге проявляется снижением уровня тестостерона в крови, т.е. вторичным, в подавляющем большинстве нормогонадотропным и потенциально обратимым при устранении ожирения, гипогонадизмом ³⁴. Кроме того, ранее была установлена неадекватно низкая секреция гонадотропинов при экзогенном введении ГнРГ мужчинам с СД2 и ожирением ³⁸, а также показано, что гипогонадизм может развиться в связи с резистентностью центральных гипоталамо-гипофизарных структур к лептину при ожирении и нарушением секреции ГнРГ и гонадотропинов на этом фоне ³⁹.Функциональное подавление регуляторных гормонов под действием вышеописанных факторов приводит к снижению их стимулирующего влияния на стероидогенез в клетках Лейдига.

Проведенный анализ исследований российской популяции показал, что сам по себе неудовлетворительный контроль углеводного обмена ассоциируется со снижением уровня тестостерона, что согласуется с рядом зарубежных публикаций ^35,40.В основе патогенеза взаимного влияния гипергликемии и выработки тестостерона клетками Лейдига лежит, вероятно, ряд механизмов.

Так, в недавних исследованиях было показано, что опосредованная гипергликемией активация Toll-like рецептора 4 (TLR4) в клетках яичек, особенно в клетках Лейдига, может вызывать окислительный стресс и воспаление, что, в свою очередь, приводит к дисфункции яичек 41,42. Более ранние исследования, в том числе на животных моделях, также демонстрируют повышение концентрации прооксидантных и снижение концентрации антиоксидантных веществ при СД ^43,44.

Что касается тестостерона, то он, вероятно, оказывает двойной эффект на углеводный обмен:

1. повышает чувствительность тканей к инсулину за счет прямого воздействия на экспрессию генов инсулинового рецептора B-подтипа (IR-β), субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1) протеинкиназы В (Akt-2), транспортера глюкозы 4 типа (GLUT4) ^5,45;
2. повышает стимулированную глюкозой секрецию инсулина за счет прямого воздействия на андрогенный рецептор в β-клетках, потенцирующий инсулинотропное действие глюкагоноподобного пептида-1⁴⁶.

При этом в литературе не представлены исследования, демонстрирующие значение HbA1c, при котором сначала стоит приступить к коррекции углеводного обмена и только при достижении целевого уровня этого показателя оценивать и при необходимости корректировать андрогенный статус мужчины. В связи с этим вызывает интерес выявление этого уровня. По данным нашего анализа и недавнего исследования ¹⁷, однозначное негативное влияние на частоту встречаемости синдрома гипогонадизма и его тяжесть оказывает уровень HbA1c более 9,9%, что требует первичной коррекции углеводного обмена с оценкой половых гормонов в динамике. В отношении уровней общего тестостерона существенное влияние на них оказывает также лишь выраженная декомпенсация углеводного обмена, характеризующаяся повышением уровня HbA1c до 10,0% и более. Что касается пациентов с HbA1c в интервале 6,5–9,9%, то точных доказательств наличия ассоциаций между уровнем HbA1c и выработкой тестостерона не выявлено. Согласно полученным нами данным, основное влияние на выработку тестостерона во всех группах исследования оказывает выраженность ожирения, вне зависимости от степени декомпенсации углеводного обмена, и лишь при уровне HbA1c от 10% влияние декомпенсации углеводного обмена становится значимым.

По данным нашего анализа исследований российской популяции оказалось, что развитие гипогонадизма у мужчин с СД2 ассоциировано с макрососудистыми осложнениями (ИБС, СДС, ОНМК в анамнезе), что подтверждает значимость дефицита андрогенов в патогенезе атеросклеротических изменений сосудистой стенки, нарушений липидного обмена ^18,47-49. В целом современные эпидемиологические исследования однозначно указывают на ассоциацию низкого уровень тестостерона крови с дислипидемией ^50-52 . Мужчины с гипогонадизмом имеют проатерогенный профиль липопротеинов с низким уровнем липопротеинов высокой плотности и высоким уровнем триглицеридов и липопротеинов низкой плотности. В нашем исследовании мы не оценивали липидный профиль пациентов в связи с недостаточным объемом первичных данных по этим показателям. Что касается полученных данных по ОИМ, то отсутствие значимых различий в частоте перенесенных ОИМ, вероятно, может быть связано с высокой частотой безболевых форм ишемии миокарда и недостаточной выявляемостью ОИМ в связи с этим ²¹.

Кроме того, получены данные об ассоциации гипогонадизма с развитием диабетической нейропатии. Это согласуется с имеющимися немногочисленными данными о том, что метаболиты тестостерона, а также фармакологические средства, повышающие его уровень, являются нейротропными и рассматриваются рядом авторов как протективные средства против диабетической периферической нейропатии и диабетической энцефалопатии ^53,54.

Список литературы

1. Muraleedharan V, Marsh H, Kapoor D, et al. Testosterone deficiency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2013;169(6):725-733. https://doi.org/10.1530/EJE-13-0321

2. Kumari N, Khan A, Shaikh U, et al. Comparison of testosterone levels in patients with and without type 2 diabetes. Cureus. 2021;169(6):725-733. https://doi.org/10.7759/cureus.16288

3. Li S, Zhao Y, Yang Y, et al. Metabolic effects of testosterone replacement therapy in patients with type 2 diabetes mellitus or metabolic syndrome: A meta-analysis. Int J Endocrinol. 2020;2020:1-12. https://doi.org/10.1155/2020/4732021

4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Роживанов Р.В., Курбатов Д.Г. Рекомендации по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин // Проблемы эндокринологии. – 2016. – Т. 62. – №6. – С. 78-80. https://doi.org/10.14341/probl201662678-80

5. Dandona P, Dhindsa S, Ghanim H, Saad F. Mechanisms underlying the metabolic actions of testosterone in humans: A narrative review. Diabetes, Obes Metab. 2021;23(1):18-28. https://doi.org/10.1111/dom.14206

6. Lapauw B, Kaufman J-M. Management of endocrine disease: Rationale and current evidence for testosterone therapy in the management of obesity and its complications. Eur J Endocrinol. 2020;183(6):R167-R183. https://doi.org/10.1530/EJE-20-0394

↑7. Kumar M, Dutta D, Anne B, et al. Testosterone levels and type 2 diabetes in men: current knowledge and clinical implications. Diabetes, Metab Syndr Obes Targets Ther. 2014;183(6):481. https://doi.org/10.2147/DMSO.S50777

8. Хрипун И.А., Воробьев С.В. Влияние тестостерона на функцию эндотелия у мужчин с сахарным диабетом 2 типа // Южно-Российский журнал терапевтической практики. – 2021. – Т. 2. – №3. – С. 78-85. https://doi.org/10.21886/2712-8156-2021-2-3-78-85

9. Демидова Т.Ю., Скуридина Д.В., Касимова А.М. Метаболические и сердечно-сосудистые особенности течения сахарного диабета 2-го типа у мужчин с гипогонадизмом // Медицинский совет. – 2022. – Т. 16. – №10. – С. 34-39. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-10-34-39

10. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Адонина Е.В. Мужское здоровье: вопросы инволюции и революционные решения // Фарматека. – 2008. – Т. 9. – №163. – С. 39-43.

11. Мамедгасанов Р.М., Мехтиев Т.В. Возрастной андрогенный дефицит и эректильная дисфункция у мужчин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 2-го типа // Проблемы эндокринологии. – 2013. – Т. 59. – №1. – С. 3-7. https://doi.org/10.14341/probl20135913-7

12. Ding EL, Song Y, Mafk VS, Liu S. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. JAMA. 2006;295(11):1288-1299. https://doi.org/10.1001/jama.295.11.1288

13. Agarwal P, Singh P, Chowdhury S, et al. A study to evaluate the prevalence of hypogonadism in Indian males with Type-2 diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(1):64. https://doi.org/10.4103/2230-8210.196008

14. Rozhivanov RV, Melnichenko GA, Suntsov YI, Kalinchenko SY. Erectile dysfunction in patients with Diabetes mellitus. Endocrinology (Bulg.). 2006;(2):3-5.

15. Rozhivanov RV, Essaoulenko DI, Kalinchenko SY. The prevalence of hypogonadism in patients with diabetes mellitus type 2 (DMT2). The Aging Male. 2006;9(1):27.

16. Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Роживанов Р.В. Клинико-эпидемиологические характеристики синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. – 2019. – Т. 22. – №6. – С. 536-541. https://doi.org/10.14341/DM10211

17. Есауленко Д.И., Роживанов Р.В., Шишкина В.В., Закурдаев В.А. Дефицит тестостерона при сахарном диабете II типа с разной степенью компенсации углеводного обмена // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2022. – Т. 18. – №2. – С. 223-226.

18. Роживанов Р.В., Чернова М.О., Мельниченко Г.А., и др. Частота встречаемости и отягощающие факторы синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. – 2022. – Т. 25. – №4. – С. 338-346. https://doi.org/10.14341/DM12913

19. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. – М.: ООО Издательство Медицинское информационное агентство; 2011. 801 с.

20. Cheung KKT, Luk AOY, So WY, et al. Testosterone level in men with type 2 diabetes mellitus and related metabolic effects: A review of current evidence. J Diabetes Investig. 2015;6(2):112-123. https://doi.org/10.1111/jdi.12288

21. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (10-й выпуск) // Сахарный диабет. – 2021. – Т. 24. – №S1. – С. 1-235. https://doi.org/10.14341/DM12802

22. Zarotsky V, Huang M-Y, Carman W, et al. Systematic literature review of the risk factors, comorbidities, and consequences of hypogonadism in men. Andrology. 2014;2(6):819-834. https://doi.org/10.1111/andr.274

23. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: Results of the Massachusetts male aging study. J Urol. 1994;151(1):54-61. https://doi.org/10.1016/S0022-5347(17)34871-1

24. Feldman HA, Longcope C, Derby CA, et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):589-598. https://doi.org/10.1210/jcem.87.2.8201

25. Khosla S. Relationship of serum sex steroid levels and bone turnover markers with bone mineral density in men and women: A key role for bioavailable estrogen. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(7):2266-2274. https://doi.org/10.1210/jc.83.7.2266

26. Vermeulen A. Commentary to the article-low levels of sex hormone-binding globulin and testosterone are associated with smaller, denser low density lipoproteins in normoglycemic men. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(5):1822. https://doi.org/10.1210/jcem.83.5.4821-3

27. Swerdloff R, Wang K. Androgens and the aging male. Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004 Sep;18(3):349-62. https://doi.org/10.1016/j.beem.2004.03.011

28. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2):724-731. https://doi.org/10.1210/jcem.86.2.7219

29. Veldhuis JD, Zwart A, Mulligan T, Iranmanesh A. Muting of androgen negative feedback unveils impoverished gonadotropin-releasing hormone/luteinizing hormone secretory reactivity in healthy older men. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2):529-535. https://doi.org/10.1210/jcem.86.2.7200

30. Spratt DI, Finkelstein JS, Butler JP, et al. Effects of increasing the frequency of low doses of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) on gonadotropin secretion in GnRH-deficient men*. J Clin Endocrinol Metab. 1987;64(6):1179-1186. https://doi.org/10.1210/jcem-64-6-1179

31. Veldhuis JD, Urban RJ, Lizarralde G, et al. Attenuation of luteinizing hormone secretory burst amplitude as a proximate basis for the hypoandrogenism of healthy aging in men. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(3):707-713. https://doi.org/10.1210/jcem.75.3.1517359

32. Hammar M. Impaired in vitro testicular endocrine function in elderly men. Andrologia. 2009;17(5):444-449. https://doi.org/10.1111/j.1439-0272.1985.tb01039.x

33. Antonio L, Wu FCW, O’Neill TW, et al. Associations between sex steroids and the development of metabolic syndrome: A longitudinal study in european men. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1396-1404. https://doi.org/10.1210/jc.2014-4184

34. Савельева Л.В., Роживанов Р.В., Шурдумова Б.О., Фадеев В.В. Нормогонадотропный гипогонадизм у мужчин с ожирением // Ожирение и метаболизм. – 2009. – Т. 6. – №3. – С. 39-42. https://doi.org/10.14341/2071-8713-5243

35. Dhindsa S, Miller MG, McWhirter CL, et al. Testosterone concentrations in diabetic and nondiabetic obese men. Diabetes Care. 2010;33(6):1186-1192. https://doi.org/10.2337/dc09-1649

36. Vinik AI, Richardson DW. Erectile dysfunction in diabetes. Diabetes Reviews. 1998;(6):16-34.

37. Vinik A, Richardson D. Etiology and treatment of erectile failure in diabetes mellitus. Current Diabetes Reports. 2002:2(6):501-509. https://doi.org/10.1007/s11892-002-0120-4

38. Kim SC, Ahn SY, Park SH, et al. A comparison of the relaxation responses of isolated cavernosal smooth muscles by endothelium-independent and endothelium-dependent vasodilators in diabetic men with impotence. J Korean Med Sci. 1995:10(1):1-6. https://doi.org/10.3346/jkms.1995.10.1.1

39. Cunningham MJ, Clifton DK, Steiner RA. Leptin’s actions on the reproductive axis: perspectives and mechanisms. Biol Reprod. 1999;60(2):216-222. https://doi.org/10.1095/biolreprod60.2.216

40. Ho C-H, Jaw F-S, Wu C-C, et al. The prevalence and the risk factors of testosterone deficiency in newly diagnosed and previously known type 2 diabetic men. J Sex Med. 2015;12(2):389-397. https://doi.org/10.1111/jsm.12777

41. Karpova T, de Oliveira AA, Naas H, et al. Blockade of Toll-like receptor 4 (TLR4) reduces oxidative stress and restores phospho-ERK1/2 levels in Leydig cells exposed to high glucose. Life Sci. 2020;(245):117365. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117365

42. Naas H, de Oliveira AA, Karpova T, Nunes KP. Toll-like receptor 4 (TLR4) as a possible pathological mechanism in hyperglycemia-associated testicular dysfunction. Med Hypotheses. 2019;(127):116-119. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2019.04.010

43. Shrilatha B. Occurrence of oxidative impairments, response of antioxidant defences and associated biochemical perturbations in male reproductive milieu in the Streptozotocin-diabetic rat. Int J Androl. 2007;30(6):508-518. https://doi.org/10.1111/j.1365-2605.2007.00748.x

44. Newsholme P, Haber EP, Hirabara SM, et al. Diabetes associated cell stress and dysfunction: role of mitochondrial and non-mitochondrial ROS production and activity. J Physiol. 2007;583(1):9-24. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2007.135871

45. Dhindsa S, Ghanim H, Batra M, et al. Insulin resistance and inflammation in hypogonadotropic hypogonadism and their reduction after testosterone replacement in men with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2016;39(1):82-91. https://doi.org/10.2337/dc15-1518

46. Xu W, Morford J, Mauvais-Jarvis F. Emerging role of testosterone in pancreatic β cell function and insulin secretion. J Endocrinol. 2019;240(3):R97-R105. https://doi.org/10.1530/JOE-18-0573

47. Olaniyi KS, Badejogbin OC, Saliu SB, Olatunji LA. Rescue effect of sodium acetate in diabetes mellitus-associated testicular dysfunction is accompanied by PCSK9 modulation. Biochimie. 2021;184(3):52-62. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2021.02.004

48. Akinloye O, Blessing Popoola B, Bolanle Ajadi M, et al. Hypogonadism and metabolic syndrome in Nigerian male patients with both type 2 diabetes and hypertension. Int J Endocrinol Metab. 2014;12(1):52-62. https://doi.org/10.5812/ijem.10749

49. Blaya R, Thomaz LDGR, Guilhermano F, et al. Total testosterone levels are correlated to metabolic syndrome components. Aging Male. 2016;19(2):85-89. https://doi.org/10.3109/13685538.2016.1154523

50. Mäkinen JI, Perheentupa A, Irjala K, et al. Endogenous testosterone and serum lipids in middle-aged men. Atherosclerosis. 2008;197(2):688-693. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2007.05.009

51. Van Pottelbergh I, Braeckman L, De Bacquer D, et al. Differential contribution of testosterone and estradiol in the determination of cholesterol and lipoprotein profile in healthy middle-aged men. Atherosclerosis. 2003;166(1):95-102. https://doi.org/10.1016/S0021-9150(02)00308-8

52. Feingold KR, Brinton EA, Grunfeld C. The effect of endocrine disorders on lipids and lipoproteins. In: Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText. com, Inc.; 2020.

53. Giatti S, Mastrangelo R, D’Antonio M, et al. Neuroactive steroids and diabetic complications in the nervous system. Front Neuroendocrinol. 2018;(48):58-69. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2017.07.006

54. Roglio I, Bianchi R, Giatti S, et al. Testosterone derivatives are neuroprotective agents in experimental diabetic neuropathy. Cell Mol Life Sci. 2007;64(9):1158-1168. https://doi.org/10.1007/s00018-007-7002-5

источник