Григорян О.Р., Фролова Т.М., Михеев Р.К., Шереметьева Е.В.,
Абсатарова Ю.С., Ужегова Ж.А., Андреева Е.Н., Мокрышева Н.Г.
АННОТАЦИЯ
На современном этапе гендерные различия доказывают, что процесс демографического старения населения более характерен для лиц женского пола. Менопауза, или климактерий, — это преддверие старости, но не сама старость, а закономерный физиологический процесс, который невозможно остановить, однако необходимо помочь женщине чувствовать себя уверенно и комфортно в любой ситуации. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) за счет эстрогенового компонента оказывает противовоспалительное, антиоксидантное действия и способствует экспрессии теломеразы, что в совокупности изменяет гомеостаз и целостность теломер. Применение МГТ в течение 5 лет и более способно не только значительно изменить качество жизни, но и увеличить ее продолжительность. Поиск литературы проводили в отечественных (eLibrary, CyberLeninka.ru) и международных (PubMed, Cochrane Library) базах данных на русском и английском языках. Приоритетным являлся свободный доступ к полному тексту статей. Выбор источников был приоритетен периодом с 2019 по 2021 гг. Однако с учетом недостаточной изученности выбранной темы выбор источников датировался с 1989 г.
ВВЕДЕНИЕ
За последнее столетие средняя продолжительность жизни человека увеличилась на фоне постепенного падения темпов рождаемости. Демографическое старение населения наблюдается не только в РФ, но и в большинстве стран мира. По прогнозу ООН, к 2050 г. доля людей старше 65 лет может удвоиться, а к 2100 г. — утроиться и достигнуть почти 25% населения мира [1]. Однако жить дольше — не равно жить здоровее [2].
Само по себе старение — не болезнь. На этот процесс мы повлиять не можем, более того, ряд эпигенетических факторов его ускоряет, поэтому профилактикой старения следует заниматься с рождения. В настоящий момент Индустрия здорового долголетия активно развивается, разрабатывая различные стратегии.
В России, по статистическим данным, около 40% граждан пенсионного возраста продолжают работать, а 50% из них — женщины в постменопаузальном периоде. «Менопауза, или климактерий, — это преддверие старости, но не сама старость, а закономерный физиологический процесс, который невозможно остановить, однако необходимо помочь женщине чувствовать себя уверенно и комфортно в любой ситуации» [3].
Существует несколько теорий старения организма — одна из них, наиболее актуальная, теломеразная [4].
ТЕЛОМЕРЫ, ТЕЛОМЕРАЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
Теломеры — это специализированные концевые участки линейных хромосом эукариот. ДНК теломер представлена повторяющимися нуклеотидными последовательностями, богатыми гуанином — TTAGGG [5]. Именно с этими тандемными повторами связываются белки, образуя нуклеопротеидный комплекс. При рождении длина теломерной ДНК соматических клеток, таких как лимфоциты, составляет от 8 до 14 килобаз (тысяч пар оснований) [6]. При каждом делении клетки удаляется от 50 до 100 пар оснований этой теломерной ДНК в связи с неполной репликацией 3’-концов [7]. При достижении критического количества пар нуклеотидов (для лимфоцита — 4 килобазы) клетка подвергается апоптозу. Однако теломеры — это не только «биологические часы» конкретной клетки, но и индикатор состояния организма в целом.
Процессу неизбежного укорочения теломер при каждом делении клетки противодействует особый фермент — теломераза. А в некоторых бессмертных клетках присутствует альтернативный механизм удлинения теломер [8]. Теломераза состоит из двух главных субъединиц: теломеразной обратной транскриптазы (ТОТ) и теломеразной РНК (тРНК). Взаимодействуя, эти два компонента выполняют классическую функцию теломеразы — элонгацию теломер [9]. Первоначально считалось, что теломераза присутствует лишь в небольшом количестве клеток: зародыша, плода, а также в клетках опухоли. Однако было показано, что субъединица теломеразы ТОТ также присутствует и в ряде тканей (клеток) с низким репликативным потенциалом, где она противодействует апоптозу и поддерживает клеточный окислительно-восстановительный гомеостаз [10]. ТОТ контролирует уровень активных форм кислорода (АФК) в цитозоле и в митохондриях, защищает митохондриальную ДНК (мДНК) и поддерживает концентрацию антиоксидантных ферментов. Снижение количества митохондриальной ТОТ может вносить свой вклад в патогенез развития ряда заболеваний, ассоциированных с окислительным стрессом. Повышение уровня митохондриальной ТОТ может иметь терапевтическое значение.
Известно, что ряд факторов транскрипции играет роль в регуляции промотора ТОТ, среди них выделяют и рецептор эстрогена. Таким образом, эстрогены, связываясь со своим рецептором, могут регулировать уровень ТОТ внутри клетки.
Помимо механизма неизбежного укорочения, выделяют также механизмы ускоренного укорочения теломер. К ним относятся как генетические, так и эпигенетические факторы: метилирование ДНК, модификации гистонов, РНК-интерференция [11]. Наиболее частой причиной развития эпигенетических изменений, приводящих в итоге к укорочению длины теломер (ДТЛ), считается оксидативный стресс (ОС) [12]. Было отмечено, что при ряде заболеваний, ассоциированных с ОС, наблюдается укорочение теломер [13]. По данным некоторых авторов, короткая ДТЛ ассоциирована с более выраженными нарушениями углеводного обмена и степенью инсулинорезистентности [14].
ОС возникает в результате дисбаланса между производством АФК и клеточной антиоксидантной защитой и вносит свой вклад в патогенез различных заболеваний, таких как атеросклероз, сахарный диабет, ожирение, артрит, болезнь Альцгеймера и др. [15][16]. В большинстве случаев основными источниками АФК являются воспаление и/или митохондриальная дисфункция.
До сих пор неясно, почему именно теломеры в большей степени по сравнению с остальной ДНК повреждаются под воздействием АФК: то ли вследствие повышенной восприимчивости, то ли из-за недостаточной репарации. Выделяют несколько возможных механизмов, лежащих в основе повышенной чувствительности концевых участков хромосом к АФК. 1) Из всех азотистых оснований гуанин наиболее восприимчив к окислению, а теломеры в значительной степени обогащены именно им. При окислении гуанина образуется 8-оксогуанин — один из основных биомаркеров повреждения ДНК. 2) Нуклеотидные последовательности TTAGGG являются предпочтительными сайтами для связывания ионов железа. Как известно, при их взаимодействии с пероксидом водорода образуются гидроксильные радикалы (реакция Фентона), приводящие к однонитевым разрывам ДНК теломер. Так, в нескольких исследованиях сообщалось, что после воздействия на клетки ОС в теломерах наблюдалось большее количество 8-оксогуанина и однонитевых разрывов ДНК по сравнению с микросателлитными повторами и основной массой геномной ДНК. 3) Теломеры обогащены особым антиоксидантом, поглощающим пероксид водорода, — пероксиредоксином 1, потеря которого приводит к преимущественному повреждению теломер. Что касается недостаточного восстановления ДНК теломер от повреждения азотистых оснований, существует теория, согласно которой, один из компонентов белкового комплекса, «шелтерин» (TRF2), препятствует полноценной эксцизионной репарации оснований [17].
Главным источником АФК являются митохондрии, однако в норме их избыточному негативному воздействию на ДНК препятствуют внутренние защитные механизмы — так называемые развернутые митохондриальные белки (UPRmt), а также, согласно некоторым данным, ТОТ. Было показано, что при кратковременном окислительном стрессе ТОТ экспортируется из ядра и накапливается в митохондриях [18]. Тем не менее при перегрузке клетки питательными веществами, например, при ожирении, защитные механизмы ломаются и развивается митохондриальная дисфункция. Таким образом, данное явление — один из ключевых механизмов развития ряда хронических заболеваний, ассоциированных с хроническим воспалением и ОС.
При голодании и активной физической нагрузке отмечается тенденция к уменьшению отношения восстановленного никотинамидадениндинуклеотида к окисленному (НАД+/НАДН), что снижает потенциал генерации АФК. При повышенном поглощении питательных веществ в совокупности с сидячим образом жизни снижается потребность в АТФ, соответственно, отношение НАДH/НАД + увеличивается, что, в свою очередь, способствует увеличению образования АФК, вызывает повреждение мДНК и приводит к дисфункции митохондрий. Это, в свою очередь, вносит вклад в клеточное старение и отражается на ДТЛ ядерной ДНК [19].
Кроме того, верно и обратное: не только воспаление приводит к укорочению теломер, но и укорочение теломер приводит к развитию системного воспаления и ускоренного старения. Так, в исследовании на рыбках Данио с очень короткими теломерами наблюдалось повышенное распространение меланомы [20]. То есть, помимо клеточно-автономной роли коротких теломер в нестабильности генома, укорочение теломер с возрастом вызывает системное хроническое воспаление, ведущее к развитию онкологических заболеваний. В некоторых исследованиях представлена обратная корреляция ДТЛ, неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [21].
Продолжение следует