Фолликулярные Т-хелперы (T_FH) — это подкласс CD4+ Т-лимфоцитов, играющий важную роль в гуморальном иммунном ответе. Нарушение функционирования T_FH клеток ранее уже связывали с неэффективностью вакцинации, однако до сих пор неясно, как регулируется активность этих клеток. Группа ученых из Университета Квинсленда (Австралия) с коллегами из Великобритании и Китая выяснила, что лептин регулирует дифференцировку T_FH клеток, а низкий уровень лептина — фактор риска неэффективности вакцин.

Лептин — метаболический гормон, относящийся к адипокинам, гормонам жировой ткани. Его основная функция — подавление аппетита. Предыдущие исследования уже показывали связь метаболизма с эффективностью вакцинации, а также роль лептина в регуляции многих типов иммунных клеток.

В новой работе ученые проверили наличие связи между уровнем лептина в сыворотке крови и эффективностью вакцинации. Для этого группу из 76 испытуемых 18–60 лет привили мультивалентной вакциной против трех штаммов вируса гриппа. Далее группу разделили на ответивших и не ответивших на вакцину: ответившими считали тех, у кого уровень антител к любому из штаммов вырос в два раза и более, не ответившими — тех, у кого уровень антител вырос меньше, чем в два раза. У всех испытуемых измерили уровень лептина в сыворотке крови. У ответивших на вакцину уровень лептина в среднем был в 2,5 раза выше, чем у не ответивших. Схожие результаты наблюдались при исследовании группы людей старше 65 лет и при использовании вакцины против гепатита B.

Далее ученые проверили влияние уровня лептина на выработку T_FH клеток после вакцинации. У первой из описанных выше групп были взяты образцы мононуклеарных клеток периферической крови. На этих образцах показали, что дифференцировка и активность T_FH клеток коррелируют с уровнем лептина.

Также исследователи стимулировали наивные CD4­+ T-клетки мыши в присутствии и в отсутствии лептина. Лептин повышал экспрессию мРНК различных маркеров дифференцировки T_FH. Проточная цитометрия выявила повышенную экспрессию CXCR5 и выработку IL-21.

В следующем опыте ученые проверили, может ли лептин регулировать производство T_FH и антител in vivo. Для этого они использовали две линии мышей — дикого типа и db/db, у которых отсутствовали лептиновые рецепторы (LepR). Обе линии инфицировали вирусом гриппа H1N1. Мыши db/db хуже справлялись с инфекцией и вырабатывали значительно меньше антител и T_FH клеток.

Далее исследователи выявили сигнальные пути, которые участвуют в лептиновой регуляции. Так как у db/db мышей была понижена выработка IL-21 CD4+ T-клетками, ученые обратили внимание именно на этот цитокин. Добавление IL-21 к культуре T- и B-клеток, полученных от db/db мышей, улучшало функционирование T_FH клеток до уровня мышей дикого типа. Лептин стимулировал выработку IL-21 мышиными CD4+ T-клетками.

Исследования с помощью иммунопреципитации хроматина показали, что присутствие лептина усиливает связывание Stat3 — одного из ключевых сигнальных элементов дифференцировки T_FH и выработки IL-21 — с промотором Il21. Это свидетельствует о том, что сигнальная ось лептин-Stat3 стимулирует транскрипцию Il21. Ученые наблюдали повышенные уровни мРНК других маркеров клеточной дифференцировки в присутствии лептина, а также активацию сигнального мути mTOR.

Наконец, исследователи проверили, как отразится на эффективности вакцин физиологическое ограничение уровня лептина в организме. Для этого они провели несколько опытов, в которых мышей, подвергавшихся разным схемам голодания, вакцинировали против гриппа. Во всех опытах голодающие мыши показывали худший ответ на вакцинацию по сравнению с контрольными.

Авторы исследования считают, что понимание механизмов, которые обуславливают успех вакцинации, поможет дальнейшему развитию вакцин и повышению их эффективности.