Сравнив генотипы 201323 женщин британские ученые нашли 290 мутаций, которые связаны со временем наступления менопаузы. Многие из мутаций оказались связаны с генами, участвующими в починке повреждений ДНК: чем лучше в ооцитах сохраняется ДНК, тем больше шансов, что они не окажутся уничтожены как испорченные. По оценкам ученых найденые варианты объясняют около 10-12 % от общей вариации, и с их учетом предсказывать возраст менопаузы получается значительно лучше. Статья опубликована в журнале Nature.
В среднем менопауза наступает в возрасте около пятидесяти лет, но реальный срок может сильно варьировать от женщины к женщине. Так, в четырех процентах случаев она может наступить между 40 и 45 годами, а в исключительных случаях и раньше. Сильнее всего ранняя менопауза коррелирует с курением. Плохое питание в детстве или умеренный вес тоже вносят свой вклад, но это не объясняет всех случаев.
Судя по исследованиям на близнецах, примерно половина этой вариации объясняется генетикой, но при этом вклад отдельных аллелей до недавнего времени оставался недостаточно изучен. Чтобы восполнить этот пробел Катерина Рут (Katerina Ruth) из университета Оксфорда и ее коллеги провели самый большой на сегодняшний момент генетический анализ по этой теме, сравнив мутации в геномах 201323 европеек, для которых было известно время наступления менопаузы (40-60 лет).
Такой большой объем данных позволил найти 234 новых важных генетических варианта вдобавок к 56 ранее известным. Проверив эти варианты на независимых данных 23andMe и данных по 78317 женщинам азиатского происхождения ученые подтвердили, что вклад отдельных аллелей достаточно консервативен среди всех трех выборок и объясняет чуть больше десяти процентов от общей вариации во времени. Самые слабые «сдвигают» предполагаемое время начала менопаузы всего на несколько недель, а самые значимые — до полутора лет. Проверка показала, что знания о генетических рисках существенно улучшили предсказания по данным о курении, хотя сами по себе по отдельности оказались малоинформативны.
Похромосомное расположение уже известных (красный) и новых найденных вариантов (синий) связанных со временем наступления менопаузы. Огромный объем данных позволил вычленить не только самые яркие, но и менее очевидные ассоциации. Ruth et al. / Nature 2021
Ранняя менопауза может зачастую объясняться тем, что в заложенных еще до рождения ооцитах накапливаются повреждения в ДНК. У клеток есть целый арсенал инструментов для того чтобы чинить повреждения разных типов, и преждевнеменная потеря фертильности может быть связана как раз с некорректной работой кого-нибудь из них. Проверив найденные варианты, авторы статьи выяснили, что многие из них связаны с генами, активными в стволовых клетках и работающими в системах починки ДНК. Так, среди таких генов оказались BRCA1, помогающий чинить двунитевые разрывы ДНК и CHEK2, регулирующий уничтожение яйцеклеток с безнадежно испорченной ДНК.
Ранняя менопауза может зачастую объясняться тем, что в заложенных еще до рождения ооцитах накапливаются повреждения в ДНК. У клеток есть целый арсенал инструментов для того чтобы чинить повреждения разных типов, и преждевнеменная потеря фертильности может быть связана как раз с некорректной работой кого-нибудь из них. Проверив найденные варианты, авторы статьи выяснили, что многие из них связаны с генами, активными в стволовых клетках и работающими в системах починки ДНК. Так, среди таких генов оказались BRCA1, помогающий чинить двунитевые разрывы ДНК и CHEK2, регулирующий уничтожение яйцеклеток с безнадежно испорченной ДНК.
Кроме этого исследователи выяснили, что сдвиг времени менопаузы может отразиться не только на возможности забеременеть, но и повлиять на предрасположенности к болезням. Они посмотрели на то, как присутствие найденных мутаций связано с другими параметрами здоровья, собранными по базам данных. Оказалось, что ранняя менопауза связана с более высоким риском переломов костей и развития диабета второго типа и наоборот, меньшей предрасположенностью к гормон-зависимым видам рака, таким как рак эндометрия.
Менопауза также сильно связана изменением гормонального фона, и один из гипотетических способов его поддержать — частые занятия сексом. В пользу этого говорит недавнее исследование на основе опросов, авторы которого обнаружили корреляцию между регулярной половой жизнью и поздней менопаузой.