Ограниченное потребление калорий (Calorie restriction, CR) благотворно влияет на состояние здоровья и продлевает жизнь. Это явление давно известно, оно изучается не первое десятилетие. Один из основных эффектов CR — снижение температуры тела. Однако все предыдущие исследования физиологии и биохимии CR проводились при стандартных комнатных температурах. Сотрудники Исследовательского института Скриппса показали, что повышение температуры среды до термонейтральных значений (30°C) существенно снижает эффекты CR.

Человек и мышь относятся к гомойотермным животным, поддерживающим постоянную внутреннюю температуру тела. Однако при нехватке пищи млекопитающие способны снижать ее — это уменьшает энергозатраты на терморегуляцию и дает животному дополнительное время на поиск пищи. Потери на терморегуляцию минимальны при термонейтральности среды, то есть когда ее температура близка к температуре тела. Поэтому гомойотермные животные стремятся оставаться в термонейтральных условиях. Люди тепло одеваются, а мыши собираются вместе в норах. Однако показано, что термонейтральность окружающей среды может утяжелять течение воспалительных процессов и нарушений метаболизма.

Чтобы определить, каким образом температура окружающей среды влияет на перестройку метаболизма при CR, ученые исследовали две группы мышей — одну содержали при комнатной температуре, другую в термонейтральных условиях. В каждой из групп был контроль — мыши, которые могли есть сколько хотят (AL, от латинского ad libitum), и экспериментальная подгруппа CR — мыши, получающие 75%, а затем 50% от объема пищи, съедаемого при свободном кормлении. Такое снижение потребления калорий может рассматриваться как значительное.

У обеих групп брали образцы плазмы крови и тканей гипоталамуса (этот отдел мозга регулирует пищевое поведение и температуру тела) в три момента времени — в начале снижения температуры тела у мышей CR группы, при максимальном снижении и при восстановлении обычных температур тела без кормления или подогрева воздуха.

С помощью хроматографии авторы проанализировали более 20000 метаболических признаков, среди которых методом ANOVA определили изменившиеся в CR группе по сравнению с AL. В гипоталамусе при 22°C значимо изменились 20% признаков, при 30°C — всего 6,5%. Схожая картина наблюдалась и в плазме — 26% при 22°C и 13% при 30°C. Следовательно, теплая среда снижает эффект от ограничения калорий. В целом термонейтральность обращала вспять 39% вызванных CR метаболических вариаций в плазме и 78% изменений в гипоталамусе. В качестве объяснения авторы предположили, что CR активирует пути использования запасенной энергии, а термонейтральность, снижая энергетические затраты, «отменяет» этот сигнал.

Компьютерное аннотирование метаболических признаков выявила 90 ключевых метаболитов в плазме и 43 в гипоталамусе. Из этих метаболитов 127 менялись статистически значимо. 67 изменений зависели только от потребления калорий, 54 только от температуры и 10 от обоих факторов. Анализ корреляций между метаболитами показал снижение взаимодействий при 30°C — от 25% до 100% в разных классах метаболитов.

Возможно, некоторые метаболиты, на которые влияет термонейтральность, могут быть мишенью для воздействия, имитирующего положительные эффекты ограничения калорий. Авторы провели анализ литературы с использованием искусственного интеллекта, чтобы найти метаболиты гипоталамуса, вовлеченные в контроль температуры тела. Анализ, в частности, указал на аргинин — один из ключевых компонентов цикла мочевины — и связанные с ним метаболиты. Изменения при CR тоже затрагивали цикл мочевины, в том числе те его компоненты, которые вовлечены в цикл цитруллин-NO: аргинин, аргинин-янтарную кислоту и цитруллин. Оксид азота NO расширяет сосуды, поэтому его продукция играет важную роль при гипотермии. У мышей группы CR уровни цитруллина и аргинина в плазме снижались при 22°C, уровень спермидина повышался при 30°C. Такие показатели позволяют предполагать, что при 22°C аргинин используется для синтеза NO через цитруллин-NO цикл, а при 30°C аргинин используется для синтеза спермидина.

Кроме того, в числе ведущих метаболитов по данным анализа литературы оказались метионин-энкефалин и лейцин-энкефалин. Их уровни увеличивались у мышей CR в условиях гипотермии, но оставались неизменными при термонейтральности. Эти пептиды — опиоидные нейромедиаторы, участвующие в регуляции метаболических ответов, поэтому авторы предположили, что они могут модулировать ответ на гипотермию. Действительно, введение лейцин-энкефалина в гипоталамус изменяло температуру тела у нормально питавшихся мышей.

В целом исследование показало, что снижение температуры тела — активный и важный ответ на CR. В свою очередь, отсутствие гипотермии при термонейтральных условиях — не пассивное следствие низкого обмена энергией со средой, а «сознательное» отсутствие перестройки метаболизма, снижающей температуру тела. Более полное понимание физиологического ответа на CR создает базу для дальнейших исследований, в том числе для поиска препаратов, усиливающих или воспроизводящих эффект CR.