Резюме

Как клинически выраженный гипотиреоз, так и небольшое повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови, при том что уровни гормонов щитовидной железы не выходят за диапазоны рефе-ренсных значений (так называемый субклинический гипотиреоз), довольно часто встречаются у пожилых людей. Все больше данных говорит о том, что лечение субклинического гипотиреоза может не приносить пользы, особенно у пожилых людей. Эти результаты статистически значимы на фоне растущего назначения врачами гормонов щитовидной железы, когда более 10-15% людей в возрасте старше 80 лет получают заместительную терапию левотироксином.

Распространенность гипотиреоза растет с возрастом. Однако с возрастом также растут референсные значения ТТГ, поскольку распределение концентраций ТТГ в популяции с возрастом постоянно увеличивается. Кроме того, есть данные, говорящие о том, что небольшое повышение уровня ТТГ не связано со значимыми клиническими исходами, такими как снижение качества жизни, появление специфической симптоматики, нарушение когнитивной функции, сердечно-сосудистые события и летальный исход у людей старшего возраста. Также есть данные о том, что лечение легкой стадии субклинического гипотиреоза может не приводить к улучшению качества жизни и/или уменьшению симптоматики у пожилых людей. Неизвестно, следует ли менять цели лечения в зависимости от возраста пациента. Возможно, назначение гормонов щитовидной железы некоторым пожилым пациентам с неспецифической симптоматикой и эпизодическим субклиническим гипотиреозом легкой степени может причинить им вред. Данная статья содержит обзор данных современной научной литературы по гипотиреозу с особым вниманием к людям пожилого возраста, а также оценку положительного и отрицательного влияния лечения на клинические исходы в рассматриваемой возрастной группе.

Заключение. Имеющиеся на сегодня данные говорят о том, что порог для начала лечения легкого субклинического гипотиреоза у людей пожилого возраста должен быть высоким. Целесообразно выбрать более высокое целевое значение ТТГ у получающих лечение пожилых людей с гипотиреозом, поскольку их потребность в гормонах щитовидной железы может быть снижена. Кроме того, при диагностическом обследовании, направленном на выявление тех, у кого есть риск развития гипотиреоза, следует опираться на референсные диапазоны уровней ТТГ, учитывающие возраст. Чтобы подтвердить данные по риску и пользе лечения субклинического гипотиреоза у пожилых людей, требуются соответствующим образом спланированные и обладающие достаточной статистической мощностью рандомизированные контролируемые исследования. До того как результаты таких исследований позволят сформировать на их основе схемы ведения пациентов, необходимо следовать международным рекомендациям, отстаивающим консервативную тактику в отношении легкого субклинического гипотиреоза у пожилых людей.

Ключевые слова:гипотиреоз, пожилые люди, старение, тиреотропный гормон

Сокращения

АТ-ТПО – антитела к тиреоидной пероксидазе

РКИ – рандомизированные клинические исследования

T₃ – трийодтиронин

T₄ – тироксин

ТТГ – тиреотропный гормон

FT₄ – свободный тироксин

FT₃ – свободный трийодтиронин

ROC – график зависимости чувствительности от частоты ложноположительных заключений

rT₃ – обратный трийодтиронин

НАселение мира стареет. В Великобритании к 2040 г. почти ¹/₇ населения, согласно прогнозам, будет старше 75 лет [1]. Однако рост показателей ожидаемой продолжительности здоровой жизни, измеренный в возрасте 65 и 85 лет, отстает от ожидаемых в чисто числовом выражении. Это говорит о том, что реальное улучшение показателей здоровья населения относится к более молодой возрастной группе, в отличие от людей старше 65 лет. И если эту тенденцию не удастся обратить вспять, статистически значимой проблемой для стареющего населения окажется увеличение распространенности заболеваний, связанных с пожилым возрастом, таких как деменция, сахарный диабет типа 2 и заболевания сердца. Помимо влияния на отдельных людей и их семьи, эти демографические изменения будут иметь важные социально-экономические и политические последствия.

Гормоны щитовидной железы оказывают значительное влияние на все основные органы и системы, и их референсные значения важны для оптимального функционирования организма. Нарушение функции щитовидной железы – частое патологическое состояние, встречающееся у 3-21% населения. При этом чаще оно встречается у женщин и пожилых людей [2]. В Великобритании, согласно оценкам экспертов, гипотиреозом, для лечения которого назначают левотироксин, могут страдать более 800 тыс. пожилых (старше 70 лет) [3]. Клиническая картина при нарушениях функции щитовидной железы неспецифична и зачастую вариабельна, поэтому диагноз нарушения функции щитовидной железы главным образом основывается на наличии биохимических отклонений. Вырабатываемый гипофизом тиреотропный гормон (ТТГ) связан сложной обратной связью с гормонами щитовидной железы тироксином (T₄) и трийодтиронином (T₃). Между ТТГ и гормонами щитовидной железы существует механизм отрицательной обратной связи; таким образом, уровни ТТГ являются наиболее чувствительным маркером состояния щитовидной железы у человека [4]. В соответствии с этим клинически выраженный гипотиреоз определяется как сывороточная концентрация ТТГ, превышающая пределы референсных значений, что сопровождается низким уровнем свободного Т₄ (FT₄), в то время как диагноз субклинического гипотиреоза ставят при высоких уровнях ТТГ и нормальном уровне FT₄. На связь между ТТГ и гормонами щитовидной железы влияет ряд факторов, в том числе возраст, курение и наличие антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) [5]. Недавно полученные данные обсервационных исследований говорят о том, что у пожилых людей сывороточные уровни ТТГ возрастают [6]. Таким образом, небольшое повышение уровня ТТГ у пожилого человека может не означать субклинического нарушения функции щитовидной железы, а быть просто вариантом нормы. Кроме того, на сывороточные уровни ТТГ также влияют генетические факторы, факторы окружающей среды, клинические факторы и особенности лечения, а также тенденции клинической практики [7]. Несмотря на это, взрослых пациентов часто лечат сходным образом, ориентируясь на единый диапазон референсных значений ТТГ (обычно 0,4-4,5 мМЕ/л). В стандартной клинической практике не используются диапазоны референсных значений, разные для разных возрастов. При этом потребности в гормонах щитовидной железы с возрастом меняются, и пожилые пациенты, получающие заместительную терапию, более подвержены побочным эффектам назначения избытка гормонов щитовидной железы, таким как остеопороз и фибрилляция предсердий. Поэтому требуется индивидуальный подход при интерпретации результатов оценки функции щитовидной железы, а также при лечении заболеваний щитовидной железы у пожилых людей. Интерес к функции щитовидной железы у пожилых людей стал расти с осознанием того, что нарушения функции щитовидной железы могут быть связаны с инвалидизацией, когнитивными нарушениями, риском сердечно-сосудистых заболеваний, а также влиять на продолжительность жизни.

В данном обзоре приводятся данные по распространенности гипотиреоза у пожилых людей и кратко очерчивается влияние лечения в этой возрастной группе.

Распространенность гипотиреоза у пожилых людей

Гипотиреоз чаще встречается у пожилых людей. Уикхемский опрос был первым популяционным исследованием по выявлению нарушений функции щитовидной железы во внебольничных условиях. В этом выдающемся исследовании было выявлено, что уровни ТТГ у женщин старше 45 лет увеличиваются с возрастом, чего не наблюдалось у мужчин [8]. Основным недостатком Уикхемского исследования было то, что уровень ТТГ в нем определяли методом первого поколения, имевшегося в то время, поэтому в нем нельзя было статистически достоверно выявлять уровни ТТГ<1,0 мМЕ/л. В дальнейшем был проведен ряд поперечных исследований в различных географических регионах и в разных возрастных группах. В исследованиях, которые ограничивались анализом данных пожилых людей, выявляемый уровень распространенности клинического гипотиреоза колебался в диапазоне 0,2-5,7%, а субклинического -1,5-12,5% [9-20]. Некоторые из основных исследований распространенности перечислены в таблице. Выраженные различия в результатах разных исследований, вероятно, отражают разнородный характер оцениваемых популяций в отношении пола, количества йода в рационе, возраста, расовой принадлежности и распространенности нарушений щитовидной железы, требовавших лечения. Например, в исследовании, проведенном в Зутермере (Нидерланды), сообщалось о наиболее низкой распространенности субклинческого гипотиреоза – всего 1,5%, что, скорее всего, было следствием того, что в данный анализ включали данные только мужчин [19].

Вследствие возрастного сдвига в отношении данных об уровнях ТТГ и его референсных пределов в сторону более высоких концентраций данные о распространенности субклинического гипотиреоза могу быть завышены. Применение единого диапазона референсных значений уровня ТТГ для всех возрастных групп в исследовании NHANES привело к тому, что около 70% пожилых людей со слегка повышенным уровнем ТТГ в сыворотке крови были ошибочно классифицированы в группу диагностированного субклинического гипотиреоза [21]. Однако анализ уровней ТТГ в одной из клиник в Западной Австралии показал, что использование зависящих от возраста диапазонов референсных значений оказывало минимальное влияние на уточнение статуса, связанного с уровнями гормонов щитовидной железы, за исключением очень пожилых людей (85 лет), причем у 2-4,7% диагноз был изменен на “нормальную функцию щитовидной железы” [22]. Диапазоны референсных значений уровня ТТГ подробнее обсуждаются в следующем разделе.

Диапазон референсных значений уровня тиреотропного гормона у пожилых людей

Биохимическое исследование функции щитовидной железы играет основную роль в диагностике ее нарушений, включая гипотиреоз. Исследования включают измерение уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы в сыворотке крови. Методы определения сывороточного уровня ТТГ за последние несколько десятилетий значительно усовершенствовались, и используемые сегодня иммунохимические методы способны выявлять очень низкие уровни изучаемого вещества (<0,1 мМЕ/л). В то же время, диапазон референсных значений гормонов щитовидной железы для конкретной популяции довольно широк, следовательно, меняющийся уровень ТТГ должен быть первой аномалией, выявляемой после того, как в гипофиз поступает сигнал о том, что уровень T₄ изменился по сравнению с генетически заданным для данного конкретного человека [24]. Таким образом, измерение ТТГ в настоящее время является общепризнанным первым исследованием при оценке функции щитовидной железы у подавляющего большинства пациентов с подозрением на ее заболевание [25, 26]. Однако важно помнить, что измерение уровня ТТГ в сыворотке достоверно позволяет выявить нарушения функции щитовидной железы лишь при условии, что пациенты не получают медикаментозной терапии, влияющей на секрецию ТТГ, и не имеют заболеваний гипофиза. Измерение уровня ТТГ в сыворотке крови также считается ключевым тестом на функцию щитовидной железы при диагностике раннего (также называется легким или субклиническим) гипотиреоза или гипертиреоза вследствие линейнологарифмической зависимости между уровнями ТТГ и T₄: изменение уровня FT₄ в сыворотке в два раза ведет к изменению уровня ТТГ в 100 раз [27].

Американская национальная академия клинической биохимии в 2003 г. выпустила рекомендации, в которых заявлено, что “референсные интервалы ТТГ должны устанавливаться с 95% доверительными интервалами (ДИ) логарифмически преобразованных значений, по крайней мере, для 120 досконально обследованных добровольцев с нормальной функцией щитовидной железы, у которых: a) нет измеримого уровня аутоантител к тканям щитовидной железы, АТ-ТПО или антитела к тиреоглобулину (измерение проводится посредством чувствительного метода иммунохимического анализа); b) нет нарушений функции щитовидной железы в личном или семейном анамнезе; c) нет видимого или пальпируемого зоба, и c) не принимающих никаких лекарственных препаратов, за исключением эстрогенов” [28]. Кроме того, секреция ТТГ обладает суточным ритмом, с максимумом значений поздно ночью/в ранние утренние часы, поэтому взятие образцов и работа в ночную смену также должны учитываться при определении референсного диапазона значений

ТТГ [29]. В последние несколько десятилетий способность методов определения уровня ТТГ выявлять более низкие уровни гормона улучшается с каждым новым поколением методов, поэтому в настоящее время нижний референсный предел нормальной функции щитовидной железы установлен как 0,3-0,5 мМЕ/л. Это привело к тому, что диагноз субклинического гипертиреоза ставится теперь с гораздо большей точностью, независимо от изучаемой популяции или используемого метода. В противоположность этому верхний (97,5-й процентиль) референсный предел для взрослых в отсутствие беременности все еще окончательно не согласован [30, 31]. Вследствие этого диагностика субклинического гипотиреоза все еще в значительной степени зависит от выбранного значения верхнего предела нормы для уровня ТТГ. Диапазон референсных значений уровня ТТГ должен также учитывать вариабельность результатов измерений уровня ТТГ у одного человека. В нескольких исследованиях приводятся данные, демонстрирующие значительные вариации данных значений при повторных измерениях уровня ТТГ со временем у одного и того же человека [27]. Как показали исследования у близнецов, у каждого человека есть свой, уникальный для него нормальный уровень гормонов щитовидной железы, который отчасти определяется генетически [24]. Результаты измерения уровня ТТГ у одного человека колеблются в пределах 50% распределения уровней ТТГ по всей популяции, со значительными и клинически значимыми вариациями [32]. Кроме того, известно, что уровни ТТГ, измеряемые на протяжении многих лет, увеличиваются с возрастом. В исследовании сердечно-сосудистого здоровья и исследовании здоровья в Басселтоне отмечали статистически значимое возрастание уровней ТТГ с незначительными изменениями в уровне FT₄ или вообще без изменений на протяжении 13 лет [33, 34]. Этот результат, однако, не подтвердился в Роттердамском исследовании, где уровни ТТГ оставались стабильными на протяжении 6,5 лет, а уровни FT₄ возрастали [10]. Анализ данных Балтиморского продольного исследования старения показал, что изменения в результатах оценки функции щитовидной железы – частое явление, особенно в старших возрастных группах, и регрессия к среднему значению отчасти является причиной таких результатов. Важно, что изменения в уровнях как ТТГ, так и FT₄ на протяжении 7 лет были связаны с ростом уровня смертности [35]. Наиболее робастные данные по определению диапазона референсных значений уровня ТТГ были получены в исследовании национального здоровья и питания США III [US National Health and Nutritional Examination Survey (NHANES) III] [36]. В этом крупном исследовании (n=16 088), спланированном так, чтобы отражать ситуацию в общей популяции жителей США, анализировали медиану, нижний и верхний референсные пределы уровня ТТГ в сыворотке крови у тщательно отобранных лиц с нормальной функцией щитовидной железы, используя принятые в настоящее время иммунохимические методы. В исследовании был сделан вывод, что точно установить верхнюю индивидуальную границу уровня ТТГ на основе популяционных данных невозможно, поскольку ТТГ обладает низким индексом индивидуальности (отношение вариабельности показателей у одного человека и между разными людьми).

Общий диапазон референсных значений был установлен как 0,4-4,1 мМЕ/л, однако отмечались статистически значимые различия между разными возрастными и расовыми группами. Например, верхний предел уровня ТТГ составлял 3,5 мМЕ/л в возрасте 20-29 лет, но возрастал до 7,9 мМЕ/л в возрастной группе старше 80 лет. Сходным образом верхний предел уровня ТТГ составлял 4,2 мМЕ/л у представителей европеоидной расы, но 3,4 мМЕ/л у афроамериканцев. Сходные данные, полученные на основании базы лабораторных данных в Шотландии, подтверждают увеличение с возрастом верхнего референсного предела уровня ТТГ в сыворотке крови [37]. Зависящие от возраста диапазоны референсных значений уровня ТТГ приведены на рисунке.

Значения уровня сывороточного ТТГ не имеют нормального распределения (вершина графика распределения смещена вправо). Однако более чем у 95% здоровых людей с нормальной функцией щитовидной железы уровни сывороточного ТТГ варьируют от 0,4 до 2,5 мМЕ/л. Поэтому существует мнение, что уровни ТТГ>2,5 мМЕ/л указывают на имеющееся аутоиммунное заболевание щитовидной железы и вносят вклад в смещение кривой распределения ТТГ [38]. Это мнение дополнительно подкрепляют данные о том, что в данной популяции повышен риск развития в дальнейшем гипотиреоза [39, 40]. Однако в противовес мнению о том, что необходимо снизить установленный верхний предел референсного диапазона уровней ТТГ (4,0-5,0 мМЕ/л), служит тот факт, что снижение верхнего предела может привести к резкому увеличению процента людей с диагнозом субклинического гипотиреоза без какой-либо обоснованной научными данными или доказанной пользы лечения [31]. Данный вопрос осложняется опасениями, что существующие в настоящее время иммунохимические методы определения ТТГ различаются по специфичности в отношении выявления изоформ ТТГ в крови, что может привести к различиям, доходящим до 1,0 мМЕ/л в значениях ТТГ, получаемых при использовании разных методов определения.

В целом, принятый в настоящее время верхний предел диапазона референсных значений уровня ТТГ в сыворотке у пожилых людей не учитывает возрастных изменений, ведет к гипердиагностике гипотиреоза и, как следствие, к вероятному ненужному назначению гормонов щитовидной железы неизвестному количеству людей. Принятие единого диапазона значений ТТГ для всех возрастных групп и влияние этого на здоровье отдельного человека не изучалось в проспективных исследованиях. Выявлено, что ненужное лечение приводит к возрастанию нагрузки на здравоохранение и экономику. Кроме того, слегка повышенный уровень ТТГ в сыворотке крови у пожилых людей может быть вариантом нормы и не связан с ухудшением клинических исходов [18, 33]. Такое влияние на постановку диагноза субклинического гипотиреоза у пожилых людей, а также уровня ТТГ в сыворотке крови следует учитывать при лечении гипотиреоза в рассматриваемой возрастной группе [41]. Поэтому было выдвинуто предложение использовать вместо единого референсного интервала референсные пределы, учитывающие возраст [42]. Однако необходимы дальнейшие исследования, прежде чем установленные в зависимости от возраста диапазоны референсных значений уровня ТТГ станут частью стандартной клинической практики.

источник