Диагностика
Для подтверждения клинического диагноза гипопаратиреоза необходимы биохимические исследования. Комбинация сывороточных уровней альбумина или ионизированного кальция ниже нормального уровня (< 8,5 мг/дл или 2,12 ммоль/л) и отсутствие, низкие или недостаточно адекватные уровни ПТГ во время гипокальциемии являются ключевыми признаками гипопаратиреоза и позволяют отличить гипопаратиреоз от других заболеваний, ассоциированных с гипокальциемией, как например псевдогипопаратиреоз (модуль 1). Следовательно, решающим для диагностического процесса является надежный анализ уровня ПТГ в сыворотке крови (модуль 2).
Биохимическая диагностика гипопаратиреоза в правильных клинических условиях обычно проста. Например, когда у пациента, имеющего в анамнезе операции на области шеи, отмечаются симптомы гипокальциемии и низкие уровни ПТГ, предполагается гипопаратиреоз. Однако уровни ПТГ у таких пациентов могут быть в пределах нормы. Аналогично диагностике гиперпаратиреоза, у пациентов с гипопаратиреозом уровень ПТГ следует учитывать относительно уровня кальция в той же пробе сыворотки. У пациентов с гипокальциемией уровни ПТГ, находящиеся в пределах нормального лабораторного диапазона, неинформативны, поскольку они повышались бы, если бы функция паращитовидных желез оставалась нормальной. У пациентов с семейным анамнезом гипопаратиреоза и у детей с нехирургическим гипопаратиреозом следует рассматривать возможность поиска генетического дефекта после соответствующего дотестового консультирования и информированного согласия.
Модуль 2 | Измерение уровней ПТГ в сыворотке крови
К циркулирующим формам паратиреоидного гормона относятся полноразмерные активные пептиды ПТГ (1–84) и несколько усеченных форм, преимущественно карбоксильных терминальных фрагментов, большинство из которых представлено ПТГ(34–84) и ПТГ(37–84) [172, 173]. Усеченные фрагменты не могут связываться с классическим рецептором ПТГ1 (ПТГ1Р) и активировать его. Хотя период полураспада интактного плазменного ПТГ (1–84) составляет всего несколько минут, почечный клиренс фрагментов ПТГ гораздо медленнее. Таким образом, в условиях нормокальциемии лишь 20 % пептидов ПТГ являются интактным, биологически активным ПТГ [174]. Для повышения клинической эффективности первого поколения исследований ПТГ [175], которые определяли не только интактный ПТГ, но и его усеченные фрагменты, в 1987 году был предложен метод иммунорадиометрического анализа с двойными антителами (IRMA) [164]. В этом анализе типа «сэндвич» используется иммобилизованное антитело к С-концевой аминокислоте, связанное с твердой фазой, и идентифицирующее антитело к N-концевой аминокислоте, что делает измерение ПТГ (1–84) более точным. Этот анализ второго поколения, который не определяет большинство С-концевых фрагментов, на сегодняшний день является наиболее распространенным исследованием интактного ПТГ. В 1999 году было внедрено исследование ПТГ третьего поколения, названное анализом «цельного ПТГ» или «интактного ПТГ». В этом анализе используется иммобилизованное антитело к С-концевой аминокислоте, сходное с таковым в тестовых системах второго поколения, но детекторное антитело обнаруживает только крайний N-концевой участок ПТГ (то есть ПТГ (1–6)). Примечательно, несмотря на то, что теоретически этот тест лучше, это не доказано в клинической практике, поскольку число исследований ограничено [177, 178].
Мониторинг
Пациенты должны регулярно обследоваться на предмет потенциальных осложнений гипопаратиреоза (табл. 2, 3) [5, 6]. В дополнение к измерению уровней общего кальция и альбумина, или ионизированного кальция, биохимические тесты должны включать измерения уровней сывороточных фосфатов (для определения гиперфосфатемии), креатинина в крови, расчет СКФ для определения функции почек и концентрации магния в сыворотке крови, в особенности у пациентов с аутосомно-доминантной гипокальциемией. Уровень производных фосфата кальция должен быть не ниже 55 мг/дл, что позволит предотвратить кальцификацию почек [1, 5]. Эти целевые показатели производных фосфата кальция используются нефрологами у пациентов с хронической болезнью почек для снижения риска кальцификации артерий. Однако использование уровней производных фосфата кальция для прогнозирования риска кальцификации, которая может привести к почечной недостаточности, остается спорным и нуждается в дальнейшей оценке [121, 122]. Тем не менее, большинство экспертов учитывают уровни производных фосфата кальция при гипопаратиреозе и стремятся их снизить, если значения превышают установленный порог, каким бы неопределенным ни был этот порог.
Таблица 2 | Цели ведения больных с гипопаратиреозом согласно рекомендациям Европейского общества эндокринологов
25(OH)D — 25-дигидроксивитамин D; ППТ — площадь поверхности тела; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; н/п — не предусмотрены; КЖ — качество жизни. *Классификация рекомендаций: рекомендовано (настоятельная рекомендация) и предложено (условная рекомендация), с градацией качества доказательств: высокое (++++), среднее (+++), низкое (++) и очень низкое (+) в соответствии с принципами Системы классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций (GRADE) [5]. ‡ Референсные значения могут незначительно отличаться в разных лабораториях.
Таблица 3 | Цели ведения больных с гипопаратиреозом согласно рекомендациям Первой Международной конференции по лечению гипопаратиреоза
Nature Reviews Disease Primers 3, (2017). doi:10.1038/nrdp.2017.55
Гайдлайны Первой Международной конференции по лечению гипопаратиреоза [6]; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации
У пациентов необходимо выяснить, имеются ли у них такие симптомы, как боль в боку или гематурия (для диагностики мочекаменной болезни), помутнение зрения (для определения катаракты) и психопатологические симптомы (например, для определения депрессии и тревожных расстройств), а также любые другие симптомы. Если симптомы имеются, они должны быть правильно оценены. Для контроля гиперкальциурии необходимо один раз в год проводить измерение кальция в суточной моче. Пациентам с большей склонностью к гиперкальциурии может потребоваться более частый мониторинг. У детей значения кальция в суточной моче должны быть скорректированы по массе или площади поверхности тела. Периодически необходимо проводить визуализацию почек [123], также если у пациента имеются симптомы мочекаменной болезни или если уровни креатинина в сыворотке крови начинают повышаться [5]. Ультразвуковое исследование почек является безопасным методом выявления ранних стадий нефрокальциноза и в одном из исследований показало себя лучше, чем КТ [124]. Поскольку традиционная терапия гипопаратиреоза ассоциирована со снижением ремоделирования кости, пациенты не слишком склонны к развитию остеопороза. Двухэнергетическое рентгеновское абсорбциометрическое сканирование (ДЭРА) для определения минеральной плотности кости не требуется у пациентов с гипопаратиреозом, но может выполняться в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и мониторингу остеопороза (например, скрининг в группах риска). Из-за неопределенной клинической значимости кальцификатов в центральной нервной системе визуализация мозга с использованием КТ должна выполняться только в случае необъяснимых неврологических проявлений [5, 123].
Скрининг
Поскольку большинство случаев гипопаратиреоза являются послеоперационными, пациенты после операций на шее должны обследоваться по поводу гипокальциемии, но никаких рекомендаций относительно диагностических тестов и сроков не существует. Для семейных форм гипопаратиреоза может быть предложен биохимический скрининг родственников первой линии. У некоторых пациентов с судорожным синдромом, в том числе у детей с предположительно фебрильными судорогами, отсутствие измерений кальция в сыворотке крови может стать причиной затруднений в диагностике гипопаратиреоза [125].
Профилактика
Решающим в профилактике послеоперационного гипопаратиреоза является опыт хирурга в операциях на области шеи. В случаях нехирургического гипопаратиреоза с известной генетической этиологией следует предлагать генетическую консультацию. Чтобы избежать длительных эпизодов гипокальциемии или гиперкальциемии, пациентов с гипопаратиреозом необходимо информировать о симптомах снижения или повышения циркулирующего кальция, что позволит обеспечить раннюю диагностику и корректировку лечения. Следует отметить, что у пациентов, получающих лечение по поводу хронического гипопаратиреоза, показатели кальция могут колебаться без видимых на то причин. Аналогичным образом, для раннего выявления осложнений пациенты должны быть ознакомлены с их проявлениями.